Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité idiosyncrasique
Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT) et, dans de rares cas, à une augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT).
Des cas d’insuffisance hépatique aiguë exigeant une transplantation du foie ont été rapportés dans le cadre des observations post-commercialisation concernant le tolvaptan dans le traitement de la PKRAD.
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, une augmentation (> 3 × limite supérieure de la normale [LSN]) de l’ALAT a été observée chez 4,4% (42/958) des patients du groupe tolvaptan et chez 1,0% (5/484) des patients du groupe placebo, tandis qu’une augmentation (> 3 × LSN) de l’ASAT a été observée chez 3,1% (30/958) des patients du groupe tolvaptan et 0,8% (4/484) des patients du groupe placebo. Deux (2/957; 0,2%) de ces patients traités par le tolvaptan, ainsi qu’un troisième patient provenant d’une étude d’extension en ouvert, ont présenté des augmentations des enzymes hépatiques (> 3 × LSN) avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale (> 2 × LSN). Le délai d’apparition de l’atteinte hépatocellulaire (augmentations de l’ALAT > 3 × LSN) a été de 3 à 14 mois après le début du traitement. Ces augmentations ont été réversibles et les taux d’ALAT sont revenus à des valeurs < 3 × LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles à l’arrêt du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d’atteinte hépatique significative. Des modifications similaires avec d’autres médicaments pourraient provoquer des lésions hépatiques irréversibles, pouvant engager le pronostic vital.
Les médecins prescrivant ce médicament doivent se conformer à toutes les mesures de sécurité mentionnées ci-dessous.
Pour diminuer le risque d’atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant le début du traitement par Jinarc, puis tous les mois pendant 18 mois et par la suite régulièrement tous les 3 mois. Une surveillance concomitante des symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique (tels que fatigue, perte d’appétit, nausées, gêne dans l’hypochondre droit, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou ictère) est recommandée.
L’utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications») chez les patients présentant avant le début du traitement des taux anormaux d’ALAT, d’ASAT ou de bilirubine totale qui répondent aux critères d’arrêt définitif du médicament (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux, inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur les risques éventuels. Dans ces cas, les contrôles de la fonction hépatique doivent être plus fréquents. Il est recommandé de faire appel à un hépatologue.
Durant les 18 premiers mois du traitement, Jinarc ne peut être administré qu’aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement.
Dès l’apparition pendant le traitement de signes ou de symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique ou d’augmentations anormales de l’ALAT ou de l’ASAT, le traitement par Jinarc doit immédiatement être interrompu et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l’ALAT, de l’ASAT, de la bilirubine totale et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées sans attendre (idéalement dans les 48 à 72 heures). Les analyses devront être plus fréquentes jusqu’à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, ce qui permettra la reprise du traitement par Jinarc.
L’expérience clinique actuelle montre que le traitement par Jinarc doit être interrompu s’il s’avère que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés, et doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d’atteinte hépatique persistent. Les seuils de référence recommandés pour l’arrêt définitif du traitement sont les suivants:
·ALAT > 8 × LSN
·ALAT > 5 × LSN pendant plus de 2 semaines
·ALAT > 3 × LSN (BT > 2 × LSN ou rapport international normalisé [RIN] > 1,5)
·ALAT > 3 × LSN avec des symptômes d’atteinte hépatique persistants (comme décrits plus haut).
Si les taux d’ALAT et d’ASAT restent inférieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Jinarc peut être poursuivi avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, tout en procédant à des contrôles fréquents. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser au cours du traitement.
Accès à l’eau:
Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à une perte d’eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent donc avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et être capables d’en boire en quantités suffisantes (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.
En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu’ils aient soif ou non, et compenser pendant la nuit la perte liquidienne à chaque miction nocturne.
Déshydratation
Le statut volémique du patient doit être surveillé pendant la prise du tolvaptan, car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d’insuffisance rénale. Une surveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réduction progressive du poids corporel peut être un signe précoce de déshydratation progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées, telles que l’interruption du traitement ou la réduction de la dose du tolvaptan et l’augmentation de l’apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies compromettant un apport hydrique approprié ou associées à un risque accru de perte d’eau, p. ex. en cas de vomissements ou de diarrhée.
Obstruction des voies urinaires
L’écoulement de l’urine doit être garanti. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels, présentent un risque accru de rétention urinaire aiguë.
Équilibre hydro-électrolytique
Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L’administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique «Effets indésirables»); elle est donc contre-indiquée chez les patients hypernatrémiques (voir rubrique «Contre-indications»). Par conséquent, il convient de doser la créatinine sérique et les électrolytes et de surveiller les symptômes de déséquilibre électrolytique (p. ex. vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) avant et après l’initiation du traitement par le tolvaptan.
Lors d’un traitement à long terme, les électrolytes doivent être contrôlés au moins tous les trois mois.
Anomalies de la natrémie
Les troubles de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigés avant l’initiation du traitement par le tolvaptan.
Une aquarèse puissante (free water clearance) peut entraîner une hypernatrémie susceptible de causer des effets indésirables neurologiques. Si le taux sérique de sodium augmente au-delà de la normale, la dose de tolvaptan doit être ajustée et le taux sérique de sodium doit être surveillé attentivement.
Anaphylaxie
Depuis sa commercialisation, de très rares cas d’anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l’administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan.
Les patients présentant une hypersensibilité établie à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p. ex. bénazépril, conivaptan, fénoldopam mésylate ou mirtazapine) peuvent présenter un risque de réaction d’hypersensibilité au tolvaptan (voir «Contre-indications»).
En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité sévère, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique «Contre-indications»), le traitement ne doit pas être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques sévères.
Lactose
Jinarc contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Diabète sucré
Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (p. ex. supérieure à 300 mg/dl) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Il convient d’exclure cette maladie avant et pendant le traitement par le tolvaptan.
Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie. Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Cela s’applique en particulier aux patients présentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.
Augmentation de l’uricémie
La diminution de la clairance rénale de l’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l’uricémie pouvant être cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2%) que chez ceux du groupe placebo (1,7%). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961; 2,9%) que chez les patients ayant reçu le placebo (7/483; 1,4%). En outre, une augmentation de l’utilisation d’allopurinol et d’autres médicaments destinés au traitement de la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l’uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire, et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements avec une augmentation de l’uricémie et/ou la goutte étaient sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les concentrations d’acide urique doivent être mesurées avant le début du traitement par Jinarc et, si nécessaire, aussi au cours du traitement, en fonction des symptômes présentés.
Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG)
Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l’initiation du traitement par le tolvaptan.
Maladie rénale chronique
Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité de Jinarc chez les patients atteints de MRC en fin de stade 4 (DFGe < 25 ml/min/1,73 m2) sont limitées. On ne dispose d’aucune donnée pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue et atteint une MRC de stade 5.
Inducteurs du CYP3A et de la P-gp
L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A et de la P-gp diminue fortement les concentrations plasmatiques du tolvaptan (voir rubrique «Interactions»), ce qui peut entraîner une perte d’efficacité. L’administration concomitante de tolvaptan avec de puissants inducteurs du CYP3A et de la P-gp doit donc être évitée.