CompositionPrincipes actifs
Fluorouracile.
Excipients
Trometamolum, natrii hydroxidum (corresp. 6,33 mg natrium pro ml), aqua ad iniectabile.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des tumeurs malignes du rectum, du côlon, du sein, de l'estomac, du pancréas, du foie, de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires et de la vessie.
Posologie/Mode d’emploiFluorouracil Labatec 5000 mg (flacon-ampoule de 100 ml) est destiné uniquement à la préparation centrale de cytostatiques en clinique et ne doit pas être administré au patient tel quel.
Posologie usuelle
Le Fluorouracil Labatec est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente en bolus ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
Vous trouverez plus de détails dans la littérature spécialisée.
En association à des préparations à base d'acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.
Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir «Remarques particulières».
Instructions posologiques particulières
Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4'000/mm³ et numération plaquettaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
Chez les patients obèses ou si un œdème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.
Il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Fluorouracil Labatec si l'un des symptômes suivants apparaît:
Effets secondaires gastro-intestinaux: stomatites, mucites, diarrhées sévères, vomissements, ulcères ou hémorragies gastro-intestinaux.
Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3'000/mm³, numération plaquettaire inférieure à 80'000/mm³.
Effets secondaires sur le système nerveux central et périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation.
Effets secondaires cardiaques: dysrythmies, ischémie ou défaillance cardiaque, infarctus.
Il convient de ne pas reprendre le traitement avant disparition des effets secondaires. En général, la décision de reprendre le traitement dépend du degré de guérison des effets secondaires et de l'état de chaque patient.
En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement par Fluorouracil Labatec.
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être définie par un spécialiste en fonction du type de maladie et de son évolution.
Contre-indications·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
·Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
·Patients en mauvaise condition physique.
·Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, ne pas effectuer de vaccinations actives et éviter le contact avec des personnes vaccinées contre la polio.
·Fluorouracil Labatec ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil Labatec.
·Allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
·Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir « Mises en garde et précautions »).
Mises en garde et précautionsInvestigations
Les investigations suivantes sont recommandées avant et pendant le traitement par le fluorouracile:
·inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de toute modification des muqueuses,
·hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de fluorouracile,
·valeurs de rétention,
·valeurs hépatiques.
En cas d'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Labatec, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne (voir «Interactions»).
Effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques
Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhée et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Il doit indiqué aux patients de consulter leur médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.
Une lésion de la paroi intestinale requiert un traitement symptomatique qui dépend du degré de gravité, p.ex. par une substitution de liquide. Une légère diarrhée peut répondre à des antidiarrhéiques. Cependant, ceux-ci ne sont pas suffisants en cas de diarrhée modérée à sévère.
En cas d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions posologiques particulières».
Cardiotoxicité
Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain, la cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo) et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection en bolus. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque de certains événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
Encéphalopathie
Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, le coma ou l'ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum, un traitement destiné à diminuer l'ammoniac doit être initié. Une encéphalopathie hyperammoniémique est souvent accompagnée d'une acidose lactique.
Une prudence particulière est de mise lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Un risque élevé d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique peut exister pour ces patients.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés en lien avec un traitement par le fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (p.ex. les patients présentant un trouble de la fonction rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (apport liquidien, compensation de taux élevés d'acide urique p.ex.) doivent être envisagées.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du fluorouracile (voir «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple: stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Fluorouracile Labatec (voir «Contre-indications»).
Déficit partiel en DPD
Entre 3 et 9% de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Fluorouracile Labatec, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (p.ex. des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, soit 1,1% pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et <150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du fluorouracile
Le STP du fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de fluorouracile en réduisant la toxicité et en améliorant l'efficacité. L'ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L.
Brivudine
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le 5-fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
En cas d'administration simultanée par mégarde de brivudine chez les patients traités par le fluorouracile, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en œuvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, et dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
Polymorphisme de la thymidylate synthase
Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TS). L'expression de la TS est due au promoteur du gène de la TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype homozygote 3R/3R.
Pédiatrie
Il n'existe aucune expérience suffisante sur l'efficacité et la sécurité du fluorouracile chez les enfants.
Teneur en sodium
Fluorouracil Labatec 250 mg/5 ml
Ce médicament contient 31,6 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Fluorouracil Labatec 500 mg/10 ml
Ce médicament contient 63,3 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,9% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Fluorouracil Labatec 1000 mg/20 ml
Ce médicament contient 126,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 6,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Fluorouracil Labatec 5000 mg/100 ml
Ce médicament contient 632,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 31,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
InteractionsBrivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique, est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Vaccinations: Les médicaments cytostatiques peuvent augmenter le risque d'infection après un vaccin vivant. Les vaccinations actives ne doivent donc pas être effectuées en relation temporelle avec un traitement par le fluorouracile (voir «Contre-indications»). Les médicaments cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps après une vaccination antigrippale.
Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïdes (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du fluorouracile.
Le fluorouracile peut accroître la toxicité cutanée de la radiothérapie.
L'apparition d'un syndrome hémolytique urémique a été rapportée avec l'utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.
L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m² de fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celle–ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Labatec, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne.
Chez les patients ayant reçu un diurétique de type thiazide en plus du cyclophosphamide, du méthotrexate et du fluorouracile, le nombre de granulocytes était plus fortement réduit qu'après le même nombre de cycles de cytostatiques sans thiazide.
Chez les patients traités par la warfarine et ayant reçu en plus du fluorouracile seul ou en association avec le lévamisole, des cas isolés d'une réduction du taux de prothrombine ont été observés.
Pendant le traitement par le fluorouracile et le lévamisole, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteints d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.
En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue mortelle peut se produire.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe aucune étude satisfaisante et bien contrôlée portant sur des femmes enceintes, toutefois des malformations fœtales et des fausses couches ont été rapportées.
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par le fluorouracile et pendant au moins 6 mois par la suite. Si le médicament est utilisé pendant une grossesse, ou si la patiente débute une grossesse pendant la prise du médicament, celle-ci doit être pleinement informée du danger potentiel pour le fœtus et un conseil génétique doit lui être recommandé. Le fluorouracile ne peut être utilisé en cours de grossesse que si le bénéfice potentiel justifie l'éventuel risque pour le fœtus.
Allaitement
Il ne faut pas allaiter pendant le traitement.
Fertilité
Il convient de conseiller aux hommes traités par le fluorouracile de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et pendant jusqu'à 3 mois après l'arrêt de celui-ci.
Il est recommendé de solliciter un conseil concernant la conservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible due au traitement par le fluorouracile.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe fluorouracile peut engendrer nausées et vomissements, il peut ainsi indirectement entraîner une restriction de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Pour cette raison, il convient de renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines pendant le traitement par le fluorouracile.
Effets indésirablesLa toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection en bolus ou perfusion) et de l'état général du patient.
Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucosites, diarrhées, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmoplantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infections.
Occasionnels: infections sévères (en raison de l'immunosuppression).
Rares: sepsis.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3–4).
Rares: agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions allergiques généralisées jusqu'au choc anaphylactique.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: élévation de la thyroxine totale (T4) et de la triiodothyronine totale (T3) dans le sérum sans élévation de la T4 libre et de la TSH et sans signes cliniques d'une hyperthyréose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hyperuricémie.
Fréquence inconnue: acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Rares: désorientation, euphorie.
Affections du système nerveux
Rares: neuropathie périphérique (en association avec la radiothérapie), ataxie, dysarthrie, nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes parkinsoniens.
Très rares: dysgueusie, leucoencéphalopathie avec symptômes tels un syndrome cérébelleux aigu, confusion, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
Fréquence inconnue: encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections oculaires
Rares: l'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, réduction de la vision, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.
Affections cardiaques
Très fréquents: modifications de l'ECG de type ischémie.
Fréquents: douleurs thoraciques de type angine de poitrine.
Occasionnels: arythmie, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiogène.
Très rares: arrêt cardiaque, mort subite par arrêt cardiaque.
Fréquence inconnue: péricardite, cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo).
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension.
Rares: thrombophlébite.
Fréquence inconnue: ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchospasmes, épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3–4).
Rares: déshydratation, ulcérations et saignements du tractus gastro-intestinal, plaies, douleurs abdominales.
Fréquence inconnue: pneumatose intestinale.
Affections hépatobiliaires
Rares: lésions hépatocellulaires, cholécystite non lithiasique.
Très rares: nécrose hépatique pouvant être mortelle.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: érythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
Fréquents: alopécie.
Rares: dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.
Très rares: modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.
Fréquence inconnue: lupus érythémateux cutané.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: retard de la cicatrisation, épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre.
En cas de choc anaphylactique, il convient de prendre les mesures symptomatiques habituelles.
La diarrhée répond généralement aux anti-diarrhéiques.
Il est possible d'atténuer la nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.
Lorsque le traitement au Fluorouracil Labatec est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
Description de certains effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
La myélosuppression est un des effets secondaires limitant la dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Le grade (grade NCI I-IV) de myélosuppression dépend de la nature de l'administration (injection i.v. en bolus ou perfusion i.v. en continu) et de la dose.
Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement avec une injection i.v. en bolus en cas d'une dose suffisante. Le nadir est généralement obtenu entre le 9e et le 14e jour de traitement, parfois aussi seulement au bout du 20e jour de traitement; des valeurs normales sont généralement obtenues après le 30e jour.
Affections cardiaques
Des effets secondaires cardiotoxiques surviennent la plupart du temps pendant ou quelques heures après le premier cycle de traitement.
Les patients souffrant d'une maladie cardiaque coronarienne ou de cardiomyopathie préexistante ont un risque accru de développer des effets secondaires cardiotoxiques.
Affections gastro-intestinales
La sévérité (grade NCI I-IV) des effets secondaires gastro-intestinaux dépend de la dose et de la nature de l'administration. Dans le cas de la perfusion i.v. en continu, la stomatite s'avère être davantage un facteur limitant de la dose que la myélosuppression.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Le syndrome appelé syndrome main-pied qui est associé à une dysesthésie ainsi qu'à une rougeur, un gonflement, une douleur et une desquamation de la peau des paumes et de la plante du pied est très fréquent après une perfusion i.v. en continu et fréquent après une injection i.v. en bolus.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la mucite grave, des ulcérations et hémorragies (en particulier, du tractus gastro-intestinal), la myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose).
Traitement
Si des symptômes d'intoxication apparaissent, l'application de 5-fluorouracile doit être arrêtée immédiatement. Des mesures de traitement symptomatique doivent être initiées. La myélosuppression sévère doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement consiste, le cas échéant, en un remplacement des composants sanguins manquants et en une antibiothérapie. Il peut être nécessaire de déplacer le patient dans une pièce stérile.
La surveillance hématologique doit être effectuée jusqu'à 4 semaines après le surdosage.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01BC02
Mécanisme d'action
Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile).
Pharmacodynamique
Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.
PharmacocinétiqueAbsorption
Aucune information.
Distribution
Le volume de distribution se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.
10% du fluorouracile se lie aux protéines plasmatiques.
Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle osseuse et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
Les concentrations dans les tissus tumoraux et dans le liquide céphalo-rachidien sont éventuellement plus élevées que dans le plasma.
Métabolisme
Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'α-fluoro-β-alanine (FBAL).
La dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD).
Élimination
60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
Le 5-fluorouracile agit préférentiellement sur les cellules prolifératives et a eu un effet hématotoxique, nocif pour les muqueuses et immunotoxique dans les expérimentations animales, comme la plupart des médicaments cytostatiques.
Mutagénicité et carcinogénicité
Des investigations in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.
Aucune étude à long terme n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du 5-fluorouracile. Le 5-fluorouracile appartient cependant à une classe de substances qui laisse présager des effets tumorigènes.
Toxicité sur la reproduction
Des investigations sur la fertilité et la tératogénicité effectuées sur différentes espèces animales ont montré des signes de potentiel embryotoxique et tératogène ainsi qu'une atteinte de la fertilité et du comportement de reproduction.
Remarques particulièresIncompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les méthodes de contrôle de la bilirubine (indice ictérique) et de l'acide 5-hydroxy-indol-acétique dans l'urine peuvent présenter des résultats anormalement élevés ou des faux positifs.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Fluorouracil Labatec doit être conservé entre 15 et 25 °C à l'abri de la lumière (ne pas conserver au réfrigérateur).
Tenir hors de la portée des enfants.
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9%, d'eau pour injection et du glucose à 5% à une concentration de 0,5 mg/ml, 2,0 mg/ml et 4,0 mg/ml a été établie pendant 5 jours à 20° - 25°C et 2° - 8°C; cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.
Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation de Fluorouracil Labatec, une aiguille 21G; 0,8 mm devrait être utilisée.
À des températures de stockage inférieures à 15 °C, des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.
Avant l'utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4 °C, 23 °C ou 32 °C.
Préparation de la solution pour perfusion
La quantité nécessaire de Fluorouracil Labatec est mélangée à 250 ml de NaCl à 0,9%, eau pour injection ou de glucose à 5%.
Manipulation des cytostatiques
Lors de la manipulation du Fluorouracil Labatec, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
En raison de l'effet mutagène et cancérigène potentiel, des consignes de sécurité plus élevées sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire (LAF) est recommandée). Lors de la manipulation du fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.
Fluorouracil Labatec est irritant: éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
Numéro d’autorisation65688 (Swissmedic).
PrésentationFluorouracil Labatec sol inj 250 mg flac 5 ml. (A)
Fluorouracil Labatec sol inj 500 mg flac 10 ml. (A)
Fluorouracil Labatec sol inj 1000 mg flac 20 ml. (A)
Fluorouracil Labatec sol inj 5000 mg flac 100 ml. (A)
Titulaire de l’autorisationLabatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE)
Mise à jour de l’informationFévrier 2022
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