Mises en garde et précautions

Investigations
Les investigations suivantes sont recommandées avant et pendant le traitement par le fluorouracile:
·inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de toute modification des muqueuses,
·hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de fluorouracile,
·valeurs de rétention,
·valeurs hépatiques.
En cas d'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Labatec, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne (voir «Interactions»).
Effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques
Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhée et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Il doit indiqué aux patients de consulter leur médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.
Une lésion de la paroi intestinale requiert un traitement symptomatique qui dépend du degré de gravité, p.ex. par une substitution de liquide. Une légère diarrhée peut répondre à des antidiarrhéiques. Cependant, ceux-ci ne sont pas suffisants en cas de diarrhée modérée à sévère.
En cas d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions posologiques particulières».
Cardiotoxicité
Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain, la cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo) et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection en bolus. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque de certains événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
Encéphalopathie
Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR], encéphalopathie de Wernicke) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, le coma ou l'ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac et de vitamine B1 dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum ou de déficit en vitamine B1, un traitement approprié doit être initié. Une encéphalopathie hyperammoniémique est souvent accompagnée d'une acidose lactique.
Une prudence particulière est de mise lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Un risque élevé d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique peut exister pour ces patients.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés en lien avec un traitement par le fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (p.ex. les patients présentant un trouble de la fonction rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (apport liquidien, compensation de taux élevés d'acide urique p.ex.) doivent être envisagées.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du fluorouracile (voir «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple: stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Fluorouracile Labatec (voir «Contre-indications»).
Déficit partiel en DPD
Entre 3 et 9% de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Fluorouracile Labatec, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
Une altération de la fonction rénale peut entrainer une augmentation des taux sanguins d'uracile, conduisant à un risque accru de diagnostic erroné du déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (p.ex. des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, soit 1,1% pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et <150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines. Les taux sanguins d'uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir «Recherche de déficit en DPD» ci-dessus).
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du fluorouracile
Le STP du fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de fluorouracile en réduisant la toxicité et en améliorant l'efficacité. L'ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L.
Brivudine
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le 5-fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
En cas d'administration simultanée par mégarde de brivudine chez les patients traités par le fluorouracile, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en œuvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, et dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
Polymorphisme de la thymidylate synthase
Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TS). L'expression de la TS est due au promoteur du gène de la TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype homozygote 3R/3R.
Pédiatrie
Il n'existe aucune expérience suffisante sur l'efficacité et la sécurité du fluorouracile chez les enfants.
Teneur en sodium
Fluorouracil Labatec 250 mg/5 ml
Ce médicament contient 31,6 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Fluorouracil Labatec 500 mg/10 ml
Ce médicament contient 63,3 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,9% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Fluorouracil Labatec 1000 mg/20 ml
Ce médicament contient 126,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 6,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Fluorouracil Labatec 5000 mg/100 ml
Ce médicament contient 632,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 31,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.