Composition

Principes actifs
Carfilzomib.
Excipients
Bétadex sulfobutyl éther de sodium, acide citrique anhydre (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).
Chaque flacon de 10 mg, 30 mg et 60 mg contient respectivement 37, 109 et 216 mg de sodium.
Chaque flacon de 10 mg, 30 mg et 60 mg contient respectivement 500, 1500 et 3000 mg de cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther de sodium).

Indications/Possibilités d’emploi

Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone, avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone seule est indiqué dans le traitement du myélome multiple en rechute chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Le traitement par Kyprolis doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse, une ou deux fois par semaine selon le schéma thérapeutique choisi (tableau 1). Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Tableau 1: Information posologique sur Kyprolis

a La durée de perfusion reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient avant le traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m2 doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m2. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas de variations du poids inférieures ou égales à 20%.
Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
Comme le montre le tableau 2, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse (i.v.) de 10 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée à 27 mg/m2 (dose maximale: 60 mg) le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kyprolis sont supprimées les jours 8 et 9.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les données cliniques sont limitées pour les traitements par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone au-delà de 18 cycles (voir «Propriétés/Effets»).
En association avec Kyprolis, le lénalidomide est administré à la dose de 25 mg par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone à la dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles de 28 jours. Selon les recommandations figurant dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide, une réduction de la dose initiale de lénalidomide doit être envisagée dans certains cas, par exemple chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Tableau 2: Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasonea

a La durée de perfusion est de 10 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
Kyprolis en association avec la dexaméthasone
Posologie deux fois par semaine
Comme le montre le tableau 3, en association avec la dexaméthasone et à la posologie deux fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine durant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle thérapeutique.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale: 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Lorsque Kyprolis est associé avec la dexaméthasone seule et administré deux fois par semaine, 20 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles de 28 jours. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Tableau 3: Kyprolis administré deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone seulea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
Posologie une fois par semaine
Comme le montre le tableau 4, en association avec la dexaméthasone et à la posologie une fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes une fois par semaine (jours 1, 8 et 15) durant trois semaines, suivies d'une période de repos de 13 jours (jours 16 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle thérapeutique.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m2 (dose maximale: 154 mg) le jour 8 du cycle 1.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Lorsque Kyprolis est associé avec la dexaméthasone seule et administré une fois par semaine, 40 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle et le jour 22 des cycles 1 à 9 uniquement. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Tableau 4: Kyprolis administré une fois par semaine en association avec la dexaméthasone seulea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone
Posologie une fois par semaine
Comme le montre le tableau 5, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie une fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 8 et 15), suivies d'une période de repos de 13 jours (jours 16 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 (dose maximale: 154 mg).
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2. Dans les cycles 3 à 6, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 15 et 16 et à une dose de 40 mg les jours 8 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Au cours du cycle 7 et de tous les cycles suivants, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1 et 2 et à une dose de 40 mg les jours 8, 15 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Pour les patients âgés de plus de 75 ans, 20 mg de dexaméthasone doivent être administrés par voie orale ou intraveineuse chaque semaine après la première semaine. La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Le daratumumab peut être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
En cas d'administration par voie intraveineuse, l'administration s'effectue à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose divisée de 8 mg/kg les jours 1 et 2 du cycle 1. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Alternativement, le daratumumab peut être administré par voie sous-cutanée à une dose de 1 800 mg les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).
Il convient de noter qu'aucune donnée clinique n'est disponible concernant la transition d'un traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à un traitement par daratumumab administré par voie sous-cutanée, et inversement.
Les informations professionnelles du daratumumab (en administration par voie intraveineuse ou souscutanée) et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.
Tableau 5: Kyprolis une fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasonea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant toute la durée du traitement.
b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg par semaine après la première semaine.
Dosage deux fois par semaine
Comme le montre le tableau 6, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie deux fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, deux jours consécutifs chaque semaine pendant trois semaines (jours 1,2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale: 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 et à une dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse le 22e jour de chaque cycle de 28 jours. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine. La dose de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée les jours où le daratumumab est administré. Dans les semaines sans administration de daratumumab, la dose de 20 mg peut être répartie sur les jours d'administration du carfilzomib (voir tableau 6). La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes et 4 heures avant Kyprolis.
Le daratumumab peut être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
En cas d'administration par voie intraveineuse, l'administration s'effectue à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose fractionnée de 8 mg/kg dans le cycle 1 les jours 1 et 2. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Alternativement, le daratumumab peut être administré par voie sous-cutanée à une dose de 1 800 mg les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).
Il convient de noter qu'aucune donnée clinique n'est disponible concernant la transition d'un traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à un traitement par daratumumab administré par voie sous-cutanée, et inversement.
Les informations professionnelles du daratumumab (en administration par voie intraveineuse ou souscutanée) et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.
Tableau 6: Kyprolis deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasonea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée chaque semaine à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine.
Ajustements posologiques recommandés
La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les mesures et ajustements posologiques recommandés sont présentés dans le tableau 7. Les paliers de réduction de dose sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 7: Ajustements posologiques pendant le traitement par Kyprolis

a Voir le tableau 8 pour les paliers de réduction de dose.
Tableau 8: Paliers de réduction de dose pour Kyprolis

Remarque: En cas de réductions posologiques, la durée de perfusion de Kyprolis reste inchangée. Aucune donnée sur l'efficacité n'est disponible chez les patients chez lesquels il n'est pas possible d'augmenter la dose après la première perfusion de 20 mg/m2 de Kyprolis.
a Si les symptômes ne disparaissent pas, interrompre le traitement par Kyprolis.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ont été exclus des études associant Kyprolis au lénalidomide et à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone seule.
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de Kyprolis n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées au début du traitement, puis tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant, avant le traitement, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou chez les patients sous dialyse à long terme. La clairance de dialyse de Kyprolis n'ayant pas été étudiée, le médicament doit être administré après la dialyse (voir «Pharmacocinétique»). La fonction rénale doit être surveillée par une mesure régulière de la créatinine sérique et/ou une évaluation de la clairance de la créatinine.
Patients âgés
Dans les études cliniques, l'incidence de certains événements indésirables (y compris l'insuffisance cardiaque) était globalement plus élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus que chez les patients de moins de 75 ans (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Kyprolis n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse. La dose de 20/27 mg/m2 est administrée pendant 10 minutes. La dose de 20/56 mg/m2 doit être administrée pendant 30 minutes.
Kyprolis ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus.
La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée avec une solution physiologique de chlorure de sodium ou avec une solution injectable de glucose à 5% immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis. De l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée pour la reconstitution de Kyprolis et une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution (en cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion). Ne pas utiliser de solution physiologique de chlorure de sodium pour la reconstitution et la dilution.
Kyprolis ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou administré en perfusion avec d'autres médicaments.
Les instructions concernant la reconstitution du médicament avant l'administration figurent à la rubrique «Remarques particulières». La solution reconstituée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.
Précautions particulières d'administration
Durée de perfusion
Il faut s'assurer de respecter la durée de perfusion correcte. En effet, celle-ci varie en fonction du schéma thérapeutique utilisé (voir tableau 1).
Médicaments concomitants
Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par Kyprolis, afin de diminuer le risque de réactivation du virus varicelle-zona. La majorité des patients inclus dans des études cliniques réalisées avec Kyprolis ont reçu une prophylaxie antivirale. C'est pourquoi il n'est pas possible de calculer la véritable incidence de l'infection par le virus varicelle-zona chez les patients traités par Kyprolis.
Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du daratumumab et de la dexaméthasone, avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'antiacides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
Les patients recevant Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone doivent recevoir une prémédication avant la perfusion pour éviter le risque de réactions liées à la perfusion dues au daratumumab.
Pour plus d'informations sur les médicaments concomitants, y compris la prémédication et la postmédication, veuillez consulter l'information professionnelle pour le daratumumab.
Apports liquidiens, surveillance de l'hydratation et de l'équilibre hydro-électrolytique
Il convient de s'assurer que les patients sont suffisamment hydratés avant l'administration du traitement au cycle 1, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. Tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique et les apports en liquides doivent être adaptés aux besoins individuels des patients. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
L'hydratation recommandée comprend à la fois des liquides par voie orale (30 ml/kg/jour pendant 48 heures avant le jour 1 du cycle 1) et des solutés intraveineux (250 ml à 500 ml d'un soluté intraveineux approprié avant l'administration de chaque dose pendant le cycle 1). Si nécessaire, il est possible d'administrer un volume supplémentaire de 250 ml à 500 ml de soluté intraveineux après l'administration de Kyprolis. L'hydratation par voie orale et/ou intraveineuse doit être poursuivie selon les besoins lors des cycles suivants.
Lorsqu'il est utilisé en association avec le daratumumab en intraveineuse, aucun apport liquidien oral et/ou intraveineux n'est nécessaire les jours où le daratumumab est administré en intraveineuse.
Le taux de potassium sérique doit être surveillé pendant le traitement par Kyprolis en association avec des médicaments connus pour accroître le risque d'hypokaliémie.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les contre-indications supplémentaires.

Mises en garde et précautions

Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les mises en garde et précautions supplémentaires. Le lénalidomide pouvant être utilisé en association avec Kyprolis, il est impératif de respecter strictement les exigences relatives aux tests de grossesse et à la contraception, indiquées dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide (voir «Grossesse, Allaitement»).
Affections cardiaques
Des cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque (p.ex. insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, diminution de la fraction d'éjection), une ischémie myocardique et un infarctus du myocarde ont été observés après l'administration de Kyprolis. Un arrêt cardiaque mortel est survenu dans les 24 heures suivant l'administration de Kyprolis et des cas d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde d'issue fatale ont été rapportés.
Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant l'administration de la dose du cycle 1, tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique, en particulier les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas d'événements cardiaques de grade 3 ou 4, le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'au rétablissement. La reprise du traitement par Kyprolis à la dose réduite d'un palier ne sera envisagée qu'après une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le risque d'insuffisance cardiaque est majoré chez les patients âgés (≥75 ans), ainsi que chez les patients asiatiques.
Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (selon le classement de la New York Heart Association – NYHA), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, ou présentant des troubles de la conduction cardiaque non contrôlés par des médicaments, étaient exclus des études cliniques. Le risque de complications cardiaques peut être majoré chez ces patients. Les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois), et les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies non contrôlées, doivent faire l'objet d'un examen médical complet avant le début du traitement par Kyprolis. Cet examen a pour objectif d'optimiser l'état du patient, avec notamment un contrôle de la tension artérielle et une attention particulière portée à la gestion de l'hydratation. Par la suite, les patients doivent être traités avec précaution et rester sous surveillance étroite.
Modifications de l'électrocardiogramme
Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés lors d'études cliniques et après la mise sur le marché. Chez les patients recevant Kyprolis, des cas de tachycardie ventriculaire ont été rapportés.
Toxicité pulmonaire
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), d'insuffisance respiratoire aiguë et de pneumopathies infiltratives diffuses aiguës, telles que pneumopathie et syndrome interstitiel pulmonaire, ont été rapportés chez les patients recevant Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Ces évènements doivent être évalués et le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'à leur disparition. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypertension pulmonaire
Des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Il convient donc de procéder à une évaluation adaptée. En cas d'hypertension pulmonaire, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dyspnée
Une dyspnée a été fréquemment rapportée chez les patients traités par Kyprolis. La dyspnée doit être évaluée afin d'exclure des pathologies cardiopulmonaires, telles qu'une insuffisance cardiaque et un syndrome pulmonaire. En cas de dyspnée de grade 3 et 4, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Hypertension
Des cas d'hypertension, notamment des crises et des urgences hypertensives, ont été observés avec Kyprolis. Les cas d'hypertension sont apparus plus fréquemment chez les patients qui ont reçu Kyprolis en association avec le daratumumab dans l'étude 20160275. Certains de ces cas ont été fatals. Il est recommandé de contrôler une hypertension avant d'instaurer le traitement. Au cours du traitement par Kyprolis, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de l'hypertension et d'un traitement si nécessaire. Si l'hypertension ne peut être maîtrisée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale aiguë
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez les patients atteints d'un myélome multiple avancé en rechute ou réfractaire qui recevaient Kyprolis en monothérapie. L'incidence était accrue chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée faible (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) avant l'administration de Kyprolis. La fonction rénale doit être surveillée tous les mois en mesurant la créatininémie et/ou en évaluant la clairance de la créatinine. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), dont certains d'issue fatale, ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les patients dont la charge tumorale est élevée présentent un plus grand risque de SLT. Il convient de s'assurer que les patients sont bien hydratés avant l'administration de Kyprolis pendant le cycle 1, ainsi que lors des cycles suivants si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration de médicaments hypo-uricémiants doit être envisagée chez les patients présentant un risque élevé de SLT. Les signes de SLT doivent être surveillés au cours du traitement, avec notamment des contrôles réguliers de l'ionogramme. Le cas échéant, des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Le traitement par Kyprolis doit être interrompu jusqu'à la résolution du SLT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital, ont été observées chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les signes et symptômes possibles sont les suivants: fièvre, frissons, arthralgies, myalgies, rougeur faciale, œdème du visage, œdème laryngé, vomissements, sensation de faiblesse, essoufflement, hypotension, syncopes, bradycardie, oppression thoracique ou angor. Ces réactions peuvent survenir immédiatement ou jusqu'à 24 heures après l'administration de Kyprolis. Une prémédication par dexaméthasone doit être administrée avant la perfusion de Kyprolis pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Thrombose veineuse
Des cas d'événements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Une thromboprophylaxie est recommandée sur la base d'une évaluation individuelle de la balance bénéfice/risque. Voir également le chapitre «Grossesse, Allaitement», contraception.
Hépatotoxicité
Des cas d'insuffisance hépatique, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés. Kyprolis peut entraîner une élévation des transaminases sériques (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées à l'instauration du traitement et tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.
Microangiopathie thrombotique
Des cas de microangiopathie thrombotique, notamment de purpura thrombotique thrombocytopénique et de syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU) ont été rapportés chez des patients recevant Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de PTT/SHU. En cas de suspicion, Kyprolis doit être suspendu et les patients doivent être examinés afin de confirmer le diagnostic de PTT/SHU. Si le diagnostic de PTT/SHU est exclu, le traitement par Kyprolis peut être repris. L'innocuité de la reprise du traitement par Kyprolis chez les patients ayant présenté un PTT/SHU n'est pas connue.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients recevant Kyprolis. Le SEPR, appelé antérieurement syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), est une affection neurologique rare qui peut se manifester par des crises convulsives, des céphalées, une léthargie, de la confusion, une cécité, une altération de la conscience et d'autres troubles visuels et neurologiques, et peut s'accompagner d'une hypertension. Le diagnostic est confirmé par l'imagerie neuroradiologique. Le traitement par Kyprolis doit être interrompu en cas de suspicion de SEPR. L'innocuité de la reprise du traitement par Kyprolis chez les patients ayant présenté un SEPR n'est pas connue.
Hémorragie et thrombocytopénie
Des cas d'hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire et intracrânienne), souvent associés à une thrombocytopénie, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Certains de ces évènements ont eu une évolution fatale (voir «Effets indésirables»).
Kyprolis provoque une thrombocytopénie, les nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ont été signalés chez des patients ayant reçu Kyprolis.
Avant de commencer le traitement, les patients doivent passer un test de dépistage de l'infection par le VHB. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients porteurs du VHB. Les porteurs du VHB nécessitant un traitement avec Kyprolis doivent être surveillés de très près pendant et après le traitement afin de détecter les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB. Les patients dont le test de dépistage de l'infection par le VHB est positif avant ou pendant le traitement doivent consulter un spécialiste.
La sécurité quant à la reprise du traitement par Kyprolis après avoir obtenu un contrôle adéquat de la réactivation du VHB n'a pas encore été évaluée.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients traités par Kyprolis ayant reçu un traitement immunosuppresseur auparavant ou simultanément. La relation de cause à effet avec Kyprolis n'a pas encore été prouvée à ce jour.
La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham (VJC) pouvant entraîner une invalidité grave, voire la mort. Les symptômes associés à la LEMP sont de nature variable et évoluent sur plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Ils prennent par exemple la forme d'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou d'une sensation de lourdeur au niveau des membres, de troubles de la vision et d'altérations de la capacité de réflexion, de pertes de mémoire et de troubles de l'orientation, pouvant entraîner une confusion et des changements de personnalité. Au premier signe ou symptôme qui suggère une LEMP, une clarification diagnostique appropriée doit être effectuée.
Dans le cadre du diagnostic différentiel des troubles du SNC, les patients doivent être suivis pour détecter tout signe et symptôme neurologique, cognitif et comportemental émergent ou s'aggravant d'une éventuelle LEMP, tels que les troubles de la parole et de la marche.
Lors de la recherche d'anticorps anti-VJC, il convient de noter que l'influence d'une lymphopénie sur la pertinence du test de détection des anticorps anti-VJC n'a pas été étudiée chez les patients traités par Kyprolis. Il convient également de noter qu'un test de détection des anticorps anti-VJC négatif (à des niveaux lymphocytaires normaux) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le VJC.
En cas de suspicion d'une LEMP, l'utilisation de Kyprolis doit être suspendue; les patients doivent être immédiatement adressés à un spécialiste et des tests de diagnostic appropriés doivent être effectués. Si le diagnostic de la LEMP est confirmé, le traitement par Kyprolis doit être arrêté.
Incidence accrue d'effets indésirables fatals et sévères en association avec le melphalan et la prednisone en cas de myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez des patients non transplantés
Kyprolis en association avec le melphalan et la prednisone n'est pas indiqué chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une transplantation, et ne doit pas être administré aux patients dans ces conditions cliniques. Dans une étude clinique randomisée, menée chez 955 patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne pouvaient pas être transplantés et étaient traités soit par Kyprolis, melphalan et prednisone (KMP) soit par bortézomib, melphalan et prednisone (VMP), une incidence accrue d'effets indésirables fatals (6,5% versus 4,3%) et sévères (49,6% versus 42,1%) a été observée chez les patients du bras KMP.
Teneur en sodium
Ce médicament contient 37 mg, 109 mg et 216 mg de sodium par flacon de respectivement 10 mg, 30 mg et 60 mg. Cela équivaut à respectivement 1,9%, 5,5% et 11% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Teneur en cyclodextrine
Ce médicament contient 500 mg, 1500 mg et 3000 mg de cyclodextrine(s) (bétadex sulfobutyl éther de sodium) par flacon de respectivement 10 mg, 30 mg et 60 mg équivalent à 100 mg par ml de solution reconstituée.
Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des CD chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué au cas par cas. D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des CD ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.

Interactions

Le carfilzomib est métabolisé essentiellement par les activités des peptidases et époxyde hydrolases. Ainsi, il est peu probable que son profil pharmacocinétique soit modifié par l'administration concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs du cytochrome P450.
Les études in vitro indiquent que le carfilzomib n'est pas un inducteur du CYP3A4 humain dans les hépatocytes frais mis en culture. Une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat-test du CYP3A a montré que l'administration concomitante de carfilzomib ne modifie pas la pharmacocinétique du midazolam. Pour cette raison, le carfilzomib ne devrait pas inhiber le métabolisme des substrats de CYP3A4/5 ni induire le CYP3A4 chez l'homme. On ignore si le carfilzomib est un inducteur des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du carfilzomib en association avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, comme des contraceptifs oraux. Des mesures efficaces afin d'éviter une grossesse doivent être prises (voir «Grossesse, Allaitement» ainsi que l'information professionnelle actuelle du lénalidomide). Une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée par la patiente si elle utilise des contraceptifs oraux.
Le carfilzomib n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 in vitro. Par conséquent, il n'est pas attendu qu'il ait une influence sur l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, par le biais d'une inhibition.
Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la Pgp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de la digoxine, un substrat de la Pgp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la Pgp (p.ex. digoxine, colchicine).

Grossesse, allaitement

Kyprolis n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez les femmes et les hommes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive efficace.
Contraception
Le carfilzomib ayant été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes de sang périphérique, les femmes en âge de procréer traitées par Kyprolis et/ou leurs partenaires masculins doivent, par mesure de précaution, utiliser des méthodes de contraception efficaces ou renoncer à toute activité sexuelle pendant le traitement par Kyprolis et pour une période de 30 jours après la fin du traitement (voir «Données précliniques»). Les patients de sexe masculin traités par Kyprolis et/ou leurs partenaires (en âge de procréer) doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces ou renoncer à toute activité sexuelle pendant le traitement par Kyprolis et pour une période de 90 jours après la fin du traitement (voir «Données précliniques»).
Il ne peut être exclu que le traitement par le carfilzomib diminue l'efficacité des contraceptifs oraux (voir «Interactions»). De plus, en raison du risque accru d'événements thromboemboliques veineux associé au carfilzomib (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»), les femmes doivent renoncer à utiliser des contraceptifs hormonaux associés à un risque de thrombose durant le traitement par le carfilzomib. Si une patiente utilise actuellement des contraceptifs oraux ou une méthode de contraception hormonale associée à un risque de thrombose, elle doit recourir à une autre méthode de contraception efficace.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'emploi du carfilzomib chez la femme enceinte.
Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
Sur la base de son mécanisme d'action et des données chez l'animal, Kyprolis peut avoir des effets délétères sur le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Kyprolis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par Kyprolis. Si Kyprolis est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par ce médicament, la patiente doit être informée des risques possibles pour le fœtus.
Traitements concomitants
Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène est attendu chez l'être humain. Les conditions du programme de prévention de la grossesse du lénalidomide doivent être remplies par toutes les patientes, sauf s'il existe des preuves fiables que la patiente n'est pas apte à procréer. Consulter l'information professionnelle actuelle du lénalidomide.
Allaitement
On ignore si le carfilzomib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Il est recommandé de prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère et, en conséquence, soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre ou de renoncer au traitement par Kyprolis.
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de Kyprolis sur la fertilité. Aucune expérimentation sur des animaux n'a été réalisée pour le carfilzomib (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Kyprolis a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Des cas de fatigue, de sensations vertigineuses, d'évanouissement, de vision trouble, de somnolence et/ou de chute de la pression artérielle ont été observés dans les études cliniques. Les patients traités par Kyprolis doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire ou utiliser des machines s'ils présentent l'un de ces symptômes.

Effets indésirables

Les événements indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aigu, insuffisance respiratoire aigüe, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, atteinte rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive, SEPR, microangiopathie thrombotique et PTT/SHU. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez > 20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, nausées, diarrhée, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.
Association avec le daratumumab et la dexaméthasone
Dans l'étude 20160275 (voir «Propriétés/Effets»), qui compare l'administration de Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) à celle de Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd), les décès dus à des effets indésirables dans les 30 jours suivant la dernière dose de tout traitement de l'étude sont survenus chez 10% des patients du bras KdD contre 5% des patients du bras Kd. La cause la plus fréquente de décès des patients (%) dans les deux bras (KdD versus Kd) était les infections (5% contre 3%). Le risque d'effets indésirables mortels associés à la thérapie était plus élevé chez les patients âgés de ≥65 ans. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 56% des patients du bras KdD et chez 46% des patients du bras Kd. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés dans le bras KdD par rapport au bras Kd sont l'anémie (2% contre 1%), la diarrhée (2% contre 0%), la pyrexie (4% contre 2%), la pneumonie (12% contre 9%), la grippe (4% contre 1%), la septicémie (4% contre 1%) et la bronchite (2% contre 0%). 99% des patients du bras KdD ont présenté des effets indésirables associés au traitement, contre 96% dans le bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 se sont produits chez 82% des patients du bras KdD contre 74% du bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 les plus fréquemment signalés (survenant chez ≥10% des participants de chaque bras de traitement [KdD, Kd]) étaient la thrombocytopénie (24%, 16%), l'hypertension (18%, 13%), l'anémie (17%, 14%) et la pneumonie (13%, 9%).
Il convient de noter que lors d'une étude portant sur l'utilisation du daratumumab par voie intraveineuse et sous-cutanée, des taux plus élevés de neutropénie ont été observés chez les patients qui recevaient le daratumumab par voie souscutanée, en particulier chez ceux dont le poids corporel était faible. L'information professionnelle du daratumumab doit être consultée à cet égard.
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut indiqué pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 3878). Dans chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante.
La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires (27,6%), pneumonie (14,2%), bronchite (10,9%), rhinopharyngite (10,4%).
Fréquents: infections des voies urinaires, grippe, rhinite, sepsis, infections virales, gastroentérite, infection pulmonaire.
Occasionnels: choc septique, colite à Clostridium difficile, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B.
Rares: choriorétinite à cytomégalovirus.
Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité aux médicaments.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (41,6%), thrombocytopénie (32,6%), neutropénie (21,4%), lymphopénie (10,8%), leucopénie (10,1%).
Fréquents: neutropénie fébrile.
Occasionnels: microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).
Rares: syndrome hémolytique et urémique (SHU).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit (13,2%), hypokaliémie (12,5%).
Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésiémie, hyperuricémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hypoalbuminémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (17,9%).
Fréquents: anxiété.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (17,8%), neuropathie périphérique (11,0%), vertiges (10,1%).
Fréquents: paresthésie, hypoesthésie.
Occasionnels: apoplexie, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections oculaires
Fréquents: vision floue, cataracte.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphène.
Affections cardiaques
Fréquents: insuffisance cardiaque, tachycardie, palpitations, fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.
Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection, arrêt cardiaque, cardiomyopathie, ischémie myocardique, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire.
Rares: péricardite.
Après la mise sur le marché, des cas d'allongement de l'intervalle QTc ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (20,7%).
Fréquents: hypotension, thrombose veineuse profonde, bouffée vasomotrice.
Occasionnels: crise hypertensive, hémorragie.
Rares: urgence hypertensive.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (24,4%), dyspnée (24,2%).
Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, dysphonie, respiration sifflante, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire.
Occasionnels: hémorragie pulmonaire, pneumopathie, SDRA, syndrome interstitiel pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë.
Rares: œdème laryngé.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (28,9%), diarrhée (30,0%), vomissements (17,1%), constipation (15,1%).
Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs dentaires.
Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, occlusion intestinale.
Rare: perforation gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de la gamma-glutamyltransférase, hyperbilirubinémie.
Occasionnels: insuffisance hépatique, cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash, prurit, érythème, transpiration excessive.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (17,8%), crampes musculaires (13,2%), arthralgie (11,7%), douleurs dans les extrémités (10,8%).
Fréquents: douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques du thorax, faiblesse musculaire, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: augmentation de la créatininémie (11,3%).
Fréquents: atteinte rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonction rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (34,7%), réaction liée à la perfusion (34,3%), pyrexie (28,0%), œdèmes périphériques (17,1%), asthénie (13,4%).
Fréquents: frissons, douleurs, douleur thoracique, réactions au site de perfusion, malaise, syndrome pseudo-grippal.
Occasionnels: défaillance multiviscérale.
Investigations
Fréquents: augmentation de l'uricémie, augmentation de la protéine C réactive.
Description de certains effets indésirables
Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et ischémie myocardique
Dans les études cliniques avec Kyprolis, la survenue d'une insuffisance cardiaque chez environ 5% des patients (environ 3% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), d'un infarctus du myocarde chez environ 1% des patients (environ 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3) et d'une ischémie myocardique chez ≤1% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (< 5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Dyspnée
Une dyspnée a été rapportée chez environ 24% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. La majorité de ces réactions indésirables à type de dyspnée ont été non graves (< 5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (< 3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Hypertension, y compris crise hypertensive
Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 21% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez 8% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 33% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 19% des patients. Dans l'étude 20160275, l'incidence de la thrombocytopénie de grade ≥3 dans le bras KdD était de 24,4% contre 16,3% dans le bras Kd. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Insuffisance hépatique
Des cas d'insuffisance hépatique, certains d'issue fatale, ont été rapportés chez moins de 1% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. Pour la prise en charge clinique de l'hépatotoxicité pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Neuropathie périphérique
Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée 11% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle des évènements de neuropathie périphérique de grade ≥2 ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus au moment de l'analyse préplanifiée de la SG chez environ 7% des patients dans le bras Kd, contre 35% dans le bras Vd. Dans l'étude 20160275, une neuropathie périphérique de grade 2 et plus a été signalée chez 10,1% des patients atteints de myélome multiple en rechute dans le bras KdD, contre 3,9% dans le bras Kd.
Réactions à la perfusion
Dans l'étude 20160275, le risque de réactions à la perfusion était plus élevé lorsque le carfilzomib était co-administré avec le daratumumab.
Infections respiratoires
Dans l'étude 20160275, les infections respiratoires ont été considérées comme des effets indésirables graves dans les deux groupes de traitement (27,6% dans le bras KdD et 15,0% dans le bras Kd). Dans l'étude 20160275, des cas de pneumonie ont été signalés comme des effets indésirables graves survenus dans les deux groupes de traitement (15,3% dans le bras KdD et 9,8% dans le bras Kd).
Tumeurs primaires secondaires
Dans l'étude 20160275, des tumeurs primaires secondaires ont été signalées dans les deux groupes de traitement (1,9% dans le bras KdD et 1,3% dans le bras Kd).
Infections opportunistes
Des infections opportunistes ont été signalées dans l'étude 20160275 dans les deux groupes de traitement (9,4% dans le bras KdD et 3,9% dans le bras Kd). Infections opportunistes survenant sur ≥1% des participants du bras KdD inclus: herpès zoster, candidose buccale, herpès buccal et herpès simplex.
Infections virales
Dans l'étude 20160275, des infections virales ont été signalées dans les deux groupes de traitement (22,4% dans le bras KdD et 15,7% dans le bras Kd).
Réactivation de l'hépatite B
Dans l'étude 20160275, l'incidence de la réactivation de l'hépatite B était de 0,6% dans le bras KdD contre 0% dans le bras Kd.
Autres populations particulières
Patients âgés
Globalement, l'incidence de certains événements indésirables (y compris d'arythmie cardiaque, d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»), de dyspnée, de leucopénie et de thrombocytopénie) rapportée dans les études cliniques réalisées avec Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a été plus élevée chez les patients ≥75 ans que chez les patients < 75 ans.
Dans l'étude 20160275, 47% des 308 patients recevant 20/56 mg/m² de KdD deux fois par semaine étaient âgés de ≥65 ans. Dans le bras KdD de l'étude, des effets indésirables liés au traitement ayant une issue mortelle sont survenus chez 6% des patients âgés de < 65 ans et chez 14% des patients de ≥65 ans. Dans le bras Kd, de tels événements sont survenus chez 8% des patients âgés de < 65 ans et chez 3% des patients âgés ≥65 ans.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas actuellement de suffisamment d'informations pour évaluer la sécurité de doses supérieures aux doses étudiées dans les essais cliniques. L'apparition subite de frissons, d'hypotension, d'insuffisance rénale, de thrombocytopénie et de lymphopénie a été rapportée après l'administration par erreur d'une dose de 200 mg de Kyprolis.
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour un surdosage de carfilzomib. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, en particulier pour détecter les effets secondaires et/ou indésirables du médicament répertoriés à la rubrique «Effets indésirables».

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XG02
Mécanisme d'action
Le carfilzomib est un tétrapeptide époxycétone inhibiteur du protéasome qui se lie de façon sélective et irréversible aux sites actifs du protéasome 20S contenant une thréonine Nterminale, la particule du cœur protéolytique au sein du protéasome 26S. Le carfilzomib présente peu ou pas d'activité contre les autres classes de protéases. Le carfilzomib a présenté des effets antiprolifératifs et proapoptotiques dans les modèles précliniques d'hémopathies malignes. Chez l'animal, le carfilzomib a inhibé l'activité du protéasome dans le sang et les tissus et retardé la croissance tumorale dans des modèles animaux de myélome multiple. In vitro, le carfilzomib a présenté une très faible neurotoxicité et une réaction minimale aux protéases non protéasomales.
Pharmacodynamique
Le carfilzomib administré par voie intraveineuse a inhibé l'activité chymotrypsine-like (CT-L) du protéasome, mesurée dans le sang une heure après la première dose. Les doses ≥15 mg/m2 ont induit uniformément (≥80%) une inhibition de l'activité CT-L du protéasome. De plus, l'administration de carfilzomib à la dose de 20 mg/m2 a entraîné une inhibition des sous-unités LMP2 (latent membrane protein 2) et MECL1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1) de l'immunoprotéasome allant respectivement de 26% à 32% et de 41% à 49%. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant au moins 48 heures après la première dose de carfilzomib pendant chaque semaine de traitement. L'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a semblé n'avoir aucune influence sur l'inhibition du protéasome.
La dose la plus forte de 56 mg/m2 a non seulement donné lieu à une plus forte inhibition de la sous-unité CT-L en comparaison à celle observée aux doses de15 à 20 mg/m2, mais également à une plus forte occupation d'autres sous-unités du protéasome (LMP7, MECL1 et LMP2). Aux deux paliers de dose testés (20 et 36 mg/m2) du carfilzomib, une inhibition équivalente du protéasome a été obtenue avec des perfusions de 2 à 10 minutes et de 30 minutes.
Efficacité clinique
Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple en rechute - étude PX-171-009 (ASPIRE)
La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée en ouvert, menée chez 792 patients présentant un myélome multiple en rechute. Cette étude visait à évaluer l'association de Kyprolis avec le lénalidomide et la dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls. Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1.
Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 27 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 10 minutes. Le traitement par Kyprolis était administré pendant 18 cycles au maximum, sauf en cas d'arrêt prématuré en raison d'une progression de la maladie ou de la survenue d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et dexaméthasone pouvait être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine < 50 ml/min, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.
Une population représentative de patients atteints de myélome multiple en rechute était incluse dans cette étude. Le statut de la maladie et les autres caractéristiques initiales étaient bien équilibrés entre les deux bras, y compris l'âge (64 ans, intervalle 31-91 ans), le sexe (56% d'hommes), l'indice de performance ECOG (48% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque, constituées des sous-types génétiques t(4;14), t(14;16), ou de délétions chromosomiques 17p dans ≥60% des plasmocytes (13%), les mutations génétiques à risque non établi qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (47%) et le stade III de la maladie (ISS) au début du traitement (20%). Les patients avaient reçu 1 à 3 traitements préalables (médiane = 2), y compris un traitement préalable par le bortézomib (66%), le thalidomide (44%) et le lénalidomide (20%). Dans toutes les lignes de traitement préalables, 15% des patients étaient réfractaires au bortézomib et 7% étaient réfractaires au lénalidomide.
Les résultats de l'étude PX-171-009 sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude PX-171-009

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone; TRG = taux de réponse global; SG = survie globale; SSP = survie sans progression; RP = réponse partielle; Rd = lénalidomide et dexaméthasone; RCs = réponse complète stringente; TBRP = très bonne réponse partielle.
a Déterminé par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse objective standardisés de l'IMWG/EBMT.
b Statistiquement significatif.
Par rapport aux patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd), les patients du bras Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) ont présenté une amélioration de 45% de la SSP (HR = 0,69; valeur p unilatérale < 0,0001) ou une réduction de 31% du risque de SSP (déterminées par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse objective standardisés de l'International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
Le bénéfice du traitement par KRd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, incluant les patients réfractaires au bortézomib (n = 118), les patients réfractaires au lénalidomide (n = 57), les patients de 75 ans et plus (n = 96), les patients porteurs de mutations génétiques à haut risque (n = 100) ou à risque non établi (n = 375), et les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et < 50 ml/min (n = 56) à l'instauration du traitement. Chez les patients réfractaires au bortézomib, la SSP médiane s'élevait à 22,3 mois dans le bras KRd, contre 19,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,80), et le TRG était de 80,0% contre 60,3%. Chez les patients réfractaires au lénalidomide, la SSP médiane s'élevait à 11,3 mois dans le bras KRd, contre 9,0 mois dans le bras Rd (HR = 0,64), et le TRG était de 69,0% contre 25,0%.
Une analyse, prévue à l'avance, de la survie globale (SG) a été réalisée après 246 décès dans le bras KRd et 267 dans le bras Rd – suivi médian d'environ 67 mois. Une réduction de 21% du risque de décès a été constatée dans le bras KRd par rapport au bras Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67; 0,95; valeur p = 0,0045) (voir tableau 9).
Les patients traités par KRd ont rapporté un meilleur état de santé général. Les scores d'état de santé global/qualité de vie (QdV), mesurés à l'aide du questionnaire EORTC QLQ C30 (un outil validé dans le myélome multiple) pendant 18 cycles de traitement, étaient plus élevés que chez les patients traités par Rd (valeur p unilatérale = 0,0001 non ajustée pour la multiplicité).
Kyprolis en association avec la dexaméthasone dans le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant
L'association de Kyprolis avec la dexaméthasone seule a été évaluée dans une étude de phase I/II ainsi que dans deux études de phase III.
Kyprolis (56 mg/m2) deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone - étude 2011-003 (ENDEAVOR)
La sécurité et l'efficacité de Kyprolis 56 mg/m2 deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, avec Kyprolis plus dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd). Au total, 929 patients atteints de myélome multiple en rechute ayant préalablement reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques, ont été inclus et randomisés (464 dans le bras Kd; 465 dans le bras Vd).
Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 56 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 30 minutes jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les patients du bras Vd pouvaient recevoir le bortézomib par voie intraveineuse (n = 108) ou par voie sous-cutanée (n = 357). Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: clairance de la créatinine < 15 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients précédemment traités par le carfilzomib (n = 3) ou le bortézomib (n = 502), à la condition que ces patients aient présenté au moins une réponse partielle à la thérapie inhibitrice du protéasome antérieure, que la thérapie inhibitrice du protéasome n'ait pas été interrompue à cause d'une toxicité, et qu'ils aient eu une période sans traitement de 6 mois au moins depuis la dernière dose.
Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 2011-003, y compris un traitement préalable par le bortézomib (54%), un traitement préalable par le lénalidomide (38%), l'âge (65 ans, intervalle 30-89 ans), le sexe (51% d'hommes), l'indice de performance ECOG (45% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque constituées des sous-types génétiques t(4;14) ou t(14;16) dans ≥10% des plasmocytes examinés ou de la délétion chromosomique 17p dans ≥20% des plasmocytes (23%), les mutations génétiques à risque non établi, qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (9%) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).
Les résultats de l'étude 2011-003 sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute, étude 2011-003

Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale; RC = réponse complète; TBRP = très bonne réponse partielle.
a Ces critères d'évaluation ont été déterminés par un comité d'évaluation indépendant.
b Statistiquement significatif.
c La réponse globale est définie comme l'obtention d'une RP, TBRP, RC ou RCs.
d Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0005.
e Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0001.
Les patients du bras Kd présentaient une SSP significativement meilleure par rapport à ceux du bras Vd (HR: 0,53; IC 95%: 0,44; 0,65 [valeur p = 0,0001]).
Les résultats de SSP observés chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par le bortézomib (HR: 0,56; IC 95%: 0,44; 0,73) étaient semblables aux résultats de ceux n'ayant pas été traités précédemment par le bortézomib (HR: 0,48; IC 95%: 0,36; 0,66). Le bénéfice du traitement par Kd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients de ≥75 ans (n = 143), chez les patients présentant des mutations génétiques à haut risque (n = 210) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale comprise entre 30 et < 50 ml/min (n = 128).
Une analyse préplanifiée de la SG a été réalisée après 189 décès dans le bras Kd et 209 décès dans le bras Vd. Le suivi médian a été d'environ 37 mois. Un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale (SG) a été observé chez les patients du bras Kd en comparaison avec les patients du bras Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,65; 0,96; valeur p = 0,010).
Kyprolis (70 mg/m2) une fois par semaine en association avec la dexaméthasone – étude 20140355 (ARROW)
La sécurité et l'efficacité de Kyprolis 70 mg/m2 une fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, avec Kd 70 mg/m2 une fois par semaine versus Kd 27 mg/m2 deux fois par semaine. Au total, 478 patients atteints de myélome multiple réfractaire et en rechute, ayant préalablement reçu 2 à 3 lignes thérapeutiques, ont été inclus et randomisés (240 dans le bras Kd 70 mg/m2; 238 dans le bras Kd 27 mg/m2).
Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 70 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 et administrée une fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 30 minutes jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: traitement antérieur par Kyprolis, clairance de la créatinine < 30 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients ayant précédemment reçu une thérapie inhibitrice du protéasome (sauf exclusion autre) ou un médicament immunomodulateur. Les patients devaient présenter un myélome multiple réfractaire défini par une absence de réponse au dernier traitement ou une progression de la maladie dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement.
Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 20140355, y compris un traitement préalable par le bortézomib (> 98%), un traitement préalable par le lénalidomide (> 80%), un myélome réfractaire au lénalidomide (75%), l'âge (66 ans, intervalle 35-85 ans), le sexe (54% d'hommes), l'indice de performance ECOG (50% avec un indice de performance de 1) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).
Les résultats de l'étude 20140355 sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude 20140355a

Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale.
a Population en intention de traiter.
b Analyse primaire réalisée avec une date de clôture des données au 15 juin 2017.
c Analyse finale réalisée avec une date de clôture des données au 7 janvier 2019.
Le critère d'évaluation principal de cette étude était la SSP. L'étude n'était pas conçue pour évaluer la SG. Au moment de l'analyse primaire, la SSP médiane était de 11,3 mois (IC 95%: 8,6; 13,2) dans le bras Kd 70 mg/m2 une fois par semaine versus 7,6 mois (IC 95%: 5,7; 8,7) dans le bras Kd 27 mg/m2 deux fois par semaine. Au moment de l'analyse finale, le HR pour la SG était de 0,86 (IC 95%: 0,67; 1,11; valeur p unilatérale = 0,1221). La SG médiane était de 29,9 mois (IC 95%: 23,0; NE) dans le bras Kd 70 mg/m2 une fois par semaine versus 26,5 mois (IC 95%: 22,5; 30,5) dans le bras Kd 27 mg/m2 deux fois par semaine.
Kyprolis n'est pas autorisé à la posologie de 20/27 mg/m2 deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone seule.
Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant
La sécurité et l'efficacité de Kyprolis 20/56 mg/m2 deux fois par semaine en association avec le daratumumab administré par voie intraveineuse et la dexaméthasone (KdD) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée et ouverte (CANDOR). En outre, la sécurité de Kyprolis 20/70 mg/m2 une fois par semaine en association avec le daratumumab administré par voie intraveineuse a été évaluée dans une étude ouverte, non randomisée et multicohorte (EQUULEUS), et en association avec le daratumumab administré par voie souscutanée et l'hyaluronidase-fihj dans une étude ouverte et multicohorte (PLEIADES).
Kyprolis (56 mg/m2) deux fois par semaine en association avec le daratumumab administré par voie intraveineuse et la dexaméthasone – Étude 20160275 (CANDOR).
CANDOR est une étude de supériorité randomisée, ouverte et multicentrique évaluant Kyprolis en combinaison avec le daratumumab administré par voie intraveineuse et la dexaméthasone (KdD) deux fois par semaine (20/56 mg/m2) par rapport à Kyprolis avec la dexaméthasone (Kd) deux fois par semaine (20/56 mg/m²) chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient reçu auparavant 1 à 3 lignes de traitement. Au total, 466 patients ont été sélectionnés et randomisés dans un rapport de 2:1 (312 dans le bras KdD et 154 dans le bras Kd). La randomisation a été stratifiée par ISS (stade 1 ou 2 versus stade 3) au moment du dépistage, exposition préalable aux inhibiteurs du protéasome (oui versus non), nombre de lignes de thérapie antérieures (1 versus ≥2), et thérapie antérieure avec des anticorps CD38 (antigène de groupe de différenciation 38) (oui versus non).
Dans les bras KdD et Kd, Kyprolis a été étudié à une dose initiale de 20 mg/m2; cette dose a été augmentée à 56 mg/m2 à partir du jour 8 du cycle 1. Kyprolis a été administré deux fois par semaine en perfusion de 30 minutes.
Les patients présentant les résultats suivants ont été exclus de l'étude: asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un VEMS < 50% de la normale prévue, insuffisance cardiaque congestive active, arythmies non contrôlées, résultats de l'ECG avec un temps QT corrigé en fréquence (QTc) de > 470 ms, neuropathie de grade 3 ou supérieur dans les 14 jours précédant la randomisation, myélome multiple de sous-type IgM.
Les données démographiques et les caractéristiques de base étaient généralement cohérentes entre les deux bras, notamment le sexe (57,5% d'hommes), la race (78,5% de participants blancs), l'âge (64 ans, fourchette de 29 à 84 ans), un traitement préalable par le bortézomib (90%), un comportement réfractaire au bortézomib (29%), des mutations génétiques à haut risque consistant en des sous-types génétiques t(4;14) ou t(14;16) ou l'absence de 17p (16%), des mutations génétiques à risque inconnu, y compris des patients dont les résultats n'ont pas été obtenus, ont échoué ou sont insuffisants (51%). Une plus petite proportion des participants du groupe KdD (9,0%) par rapport au groupe Kd (14,3%) avaient ≥75 ans. Les participants avaient une médiane (fourchette) de 2,0 (1 à 4) lignes de thérapie préalables. Une proportion plus élevée dans le groupe KdD (62,5%) par rapport au groupe Kd (48,7%) a eu une transplantation préalable. 1 seul patient dans le bras KdD a reçu une thérapie préalable avec des anticorps anti-CD38 de thérapie monoclonale.
Les résultats de l'étude 20160275 sont résumés dans le tableau 12.
Tableau 12: Résumé de l'analyse de l'efficacité dans l'étude 20160275

KdD = Kyprolis plus dexaméthasone et daratumumab; Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = rapport de risque; TRG = taux de réponse global; MRD[-]CR = rémission complète avec test négatif (ou pas) pour une maladie résiduelle minimale.
a Ces paramètres ont été déterminés par un comité d'examen indépendant sur la base des critères de réponse de l'IMWG.
b Statistiquement significatif.
c La réponse globale est définie comme l'obtention d'une RP, TBRP, RC ou mieux.
L'étude a démontré une amélioration de la SSP dans le bras KdD par rapport au bras Kd (rapport de risque [HR] = 0,630; IC 95%: 0,464, 0,854; p = 0,0014). Au moment de l'analyse primaire de la SSP, la SSP médiane n'était pas estimable pour le bras KdD et était de 15,8 mois pour le bras Kd.
Chez les patients qui avaient déjà reçu de la lénalidomide (42,3%), la SSP médiane n'a pas pu être estimée dans le bras KdD et était de 12,1 mois (HR = 0,52, IC 95%: 0,34, 0,80), le TRG était de 78,9% contre 74,3% (OR = 1,29, IC 95%: 0,65, 2,54), et la MRD[-]CR à 12 mois était de 11,4% contre 0,0% (OR = NE, IC 95%: NE, NE). Chez les patients réfractaires à la lénalidomide (33%), la SSP médiane n'a pas pu être estimée dans le bras KdD et était de 11,1 mois (HR = 0,45, IC 95%: 0,28, 0,74), le TRG était de 79,8% contre 72,7% (OR = 1,48, IC 95%: 0,69, 3,20), et la MRD[-]CR à 12 mois était de 13,1% contre 0,0% (OR = NE, IC 95%: NE, NE).
Le TRG était de 84,3% pour les patients du bras KdD et de 74,7% pour ceux du bras Kd (voir tableau 12). Les données sur la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire de la SSP.
La durée médiane de la rémission était de 1,0 (1, 14) mois pour le bras KdD et de 1,0 (1, 10) mois pour le bras Kd.
Kyprolis (70 mg/m2) une fois par semaine en combinaison avec le daratumumab administré par voie intraveineuse et la dexaméthasone – étude MMY1001 (EQUULEUS)
EQUULEUS était une étude ouverte, à plusieurs bras, évaluant le daratumumab administré par voie intraveineuse en combinaison avec un traitement du myélome multiple. Le bras évaluant Kyprolis en administration hebdomadaire en combinaison avec le daratumumab plus dexaméthasone (KdD) comprenait 85 patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients étaient exclus s'ils avaient souffert d'un asthme persistant modéré ou grave au cours des deux dernières années, d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) connue avec un FEV1< 50% de la normale prévue et d'une insuffisance cardiaque congestive active. Kyprolis a été administré à une dose initiale de 20 mg/m2, qui a été portée à 70 mg/m2 à partir du jour 8 du cycle 1. Kyprolis a été administré une fois par semaine en perfusion de 30 minutes. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se manifeste.
L'efficacité de Kyprolis a été évaluée par la SSP à l'aide des critères de réponse de l'IMWG. La SSP médiane était de 26 mois (IC 95%: 14,8, NE) après un suivi médian de 24 mois. Le TRG était de 81% (IC 95%: 71, 89). La survie globale médiane n'a pas été atteinte. La survie à 12 mois était de 82%, et la survie à 24 mois était de 71%. La durée médiane de la rémission était de 0,95 mois (fourchette: 0,9, 14,3).
Kyprolis (70 mg/mg²) une fois par semaine en association avec le daratumumab administré par voie sous-cutanée et la dexaméthasone – Étude MMY2040 (PLEIADES)
L'efficacité du carfilzomib plus dexaméthasone en association avec le daratumumab administré par voie sous-cutanée (1 800 mg) et l'hyaluronidase-fihj (KdD) a été évaluée lors de l'étude PLEIADES, une étude ouverte et multicohorte. Kyprolis était administré à la dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 70 mg/m² à partir du jour 8 du cycle 1 si le médicament était bien toléré. Kyprolis était administré une fois par semaine en perfusion de 30 minutes. L'indicateur principal d'efficacité était la réponse globale (TRG). La durée médiane du suivi des patients était de 9,2 mois.
Au total, 66 patients ont reçu le schéma KdD. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 42 à 84); 52% étaient des hommes, 73% étaient des participants blancs et 3% étaient des participants noirs ou afroaméricains; 68% présentaient une maladie de stade I (ISS), 18% présentaient une maladie de stade II (ISS) et 14% une maladie de stade III (ISS). Au total, 79% des patients avaient déjà bénéficié d'une autogreffe de cellules souches; 91% des patients avaient déjà reçu un traitement à base d'inhibiteurs du protéasome. Tous les patients avaient déjà reçu 1 traitement avec exposition au lénalidomide et 62% y étaient réfractaires.
La réponse globale (RCs+RC+TBRP+RP) a été atteinte par 84,8% (IC 95%: 73,9%; 92,5%) des patients du bras KdD.
Kyprolis en monothérapie chez les patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire
Des données cliniques supplémentaires ont été générées avec Kyprolis en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire. L'étude PX-171-011 était une étude de phase III randomisée en ouvert (N = 315; exposition à au moins trois traitements antérieurs requise). Les 315 patients inclus dans l'étude PX-171-011 étaient plus lourdement prétraités (médiane de 5 lignes de traitement préalables) et avaient des fonctions organiques et médullaire plus dégradées que les patients inclus dans l'étude PX-171-009. Dans l'étude PX-171-011, Kyprolis en monothérapie a été évalué par rapport à un groupe témoin (corticoïdes et cyclophosphamide). L'étude n'a pas atteint son critère d'efficacité principal. Celui-ci consistait à démontrer la supériorité de Kyprolis en monothérapie par rapport à un groupe témoin actif en termes de survie globale (HR = 0,975 [IC 95%: 0,760-1,249]. La médiane de la survie globale était de 10,2 mois dans le bras Kyprolis et de 10,0 mois dans le groupe témoin.

Pharmacocinétique

Absorption
L'administration de doses de carfilzomib comprises entre 20 et 70 mg/m2 par perfusion intraveineuse de 30 minutes a entraîné des augmentations dose-dépendantes de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC). Après administration de doses répétées de 70 mg/m2 de carfilzomib, l'exposition systémique et la demi-vie étaient comparables au jour 15 des cycles 1 et 2. Cela indique qu'il n'y a pas d'accumulation systémique du carfilzomib.
Une perfusion de 30 minutes a entraîné une demi-vie et une ASC similaires. Cependant la Cmax était 2 à 3 fois plus basse que celle obtenue après une perfusion de 2 à 10 minutes de la même dose.
Distribution
Après administration d'une dose de 20 mg/m2 de carfilzomib, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 28 litres. In vitro, la liaison du carfilzomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 97% dans l'intervalle de concentrations de 0,4 à 4 micromoles.
Métabolisme
Le carfilzomib a été rapidement et fortement métabolisé. Les principaux métabolites mesurés dans l'urine et le plasma humains et formés in vitro par les hépatocytes humains ont été des fragments peptidiques et le groupement diol du carfilzomib, ce qui indique que le clivage par une peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde représentent les principales voies de dégradation. Les mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450 jouent globalement un rôle mineur dans le métabolisme du carfilzomib. Les métabolites n'ont pas d'activité biologique connue.
Élimination
Après administration par voie intraveineuse de doses ≥15 mg/m2, le carfilzomib a été rapidement éliminé de la circulation systémique, avec une demi-vie ≤1 heure le jour 1 du cycle 1. L'élimination systémique a été de 151 à 263 litres/heure et supérieure au débit sanguin hépatique. Cela indique que le carfilzomib est éliminé en grande partie par voie extra-hépatique. Le carfilzomib est éliminé essentiellement par métabolisme, puis par excrétion de ses métabolites dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses des données de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge, le sexe ou la race n'ont pas d'effets sur la pharmacocinétique du carfilzomib.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer avancé, progressif ou en rechute et présentant une insuffisance hépatique chronique légère (n = 14) ou modérée (n = 9) en comparaison de celle chez des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 10).
Aucune différence marquée d'exposition (ASC et Cmax) n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (les ratios de la moyenne géométrique de l'ASCfinale pour les insuffisances légères et modérées par rapport à une fonction hépatique normale ont été respectivement de 144,4% et 126,1% pour la dose de 27 mg/m2 au jour 16 du cycle 1 et de 144,7% et 121,1% pour la dose de 56 mg/m2 au jour 1 du cycle 2). Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique, des évènements indésirables de grade ≥3 et des évènements indésirables sévères a été plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du carfilzomib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients présentant une fonction rénale normale (n = 12), une insuffisance rénale légère (n = 12), une insuffisance rénale modérée (n = 10) et une insuffisance rénale sévère (n = 8) ainsi que chez des patients hémodialysés chroniques (n = 8). Par ailleurs, une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez des patients ayant une fonction rénale normale (n = 13) et chez des patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT, n = 10). Les expositions au carfilzomib (ASC et Cmax) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère étaient comparables à celles chez les patients ayant une fonction rénale normale. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les patients hémodialysés en IRCT ont présenté une ASC du carfilzomib 33% plus élevée. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale au début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 3 mg/kg de carfilzomib chez le singe (ce qui correspond à environ 1,3 fois la dose de 27 mg/m2 de surface corporelle recommandée chez l'homme), une hypotension, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation des taux sériques de troponine T ont été observées. L'administration intraveineuse en bolus de doses répétées de carfilzomib chez le rat (≥2 mg/kg/dose) et chez le singe (2 mg/kg/dose) selon des schémas posologiques comparables à ceux utilisés en clinique a entraîné une mortalité qui était due à des toxicités cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, fibrose cardiaque, épanchement péricardique, hémorragie/dégénérescence cardiaque), gastro-intestinales (nécrose/hémorragie), rénales (glomérulopathie, nécrose tubulaire, insuffisance rénale) ou pulmonaires (hémorragie/inflammation). La dose de 2 mg/kg/dose chez le rat représente environ la moitié de la dose de 27 mg/m2 de surface corporelle recommandée chez l'homme. La dose de 2 mg/kg/dose chez le singe correspond environ à la dose recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle, mais l'exposition était inférieure à celle rapportée chez l'homme à des doses de 27 mg/m2.
Mutagénicité
Le carfilzomib a été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes sanguins périphériques. Il n'a pas été mutagène dans le test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames) ni clastogène dans l'essai de micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.
Cancérogénicité
Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène du carfilzomib.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le carfilzomib. Aucun effet sur les tissus des organes reproducteurs n'a été observé pendant les études de toxicités à doses répétées d'une durée de 28 jours chez le rat et le singe ou les études de toxicité chronique de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le singe. Chez des lapines gestantes, le carfilzomib a provoqué une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Chez des rates et lapines gestantes, le carfilzomib administré pendant la période d'organogenèse n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg/jour (rates) et jusqu'à 0,8 mg/kg/jour (lapines), mais l'exposition était inférieure à celle rapportée chez l'homme à des doses de 27 mg/m2.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'a été réalisée. Kyprolis ne doit donc pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Kyprolis poudre pour solution pour perfusion NE doit PAS être mélangé à une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml). Comme indiqué sous «Remarques concernant la manipulation», Kyprolis poudre pour solution pour perfusion doit être reconstitué uniquement avec de l'eau stérile pour préparations injectables et dilué uniquement avec une solution de glucose à 5% (en cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion).
Stabilité
Flacon de poudre (non ouvert)
Les flacons de Kyprolis ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Solution reconstituée
Le délai entre la reconstitution et l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. La solution reconstituée peut être conservée dans le flacon, la seringue ou la poche de perfusion jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C) et jusqu'à 4 heures à température ambiante (25 °C) ou en dessous.
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver les flacons dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière.
Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.
Reconstitution et préparation pour administration intraveineuse
Les flacons de Kyprolis ne contiennent pas d'agent conservateur antimicrobien et sont à usage unique. Des techniques aseptiques correctes doivent être utilisées.
La solution reconstituée contient du carfilzomib à une concentration de 2 mg/ml. Avant la reconstitution, lire l'intégralité des instructions pour la préparation.
1.Calculer la dose (mg/m2) et le nombre de flacons de Kyprolis nécessaires en fonction de la surface corporelle du patient au début du traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m2 doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m2. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en cas de modifications du poids ≤20%.
2.Sortir le flacon du réfrigérateur immédiatement avant utilisation.
3.Seules des aiguilles d'un calibre d'au moins 21 gauges (aiguilles d'un diamètre extérieur maximal de 0,8 mm) peuvent être utilisées pour la reconstitution aseptique de tous les flacons. A cet effet, injecter lentement 5 ml (pour un flacon de 10 mg), 15 ml (pour un flacon de 30 mg) ou 29 ml (pour un flacon de 60 mg) d'eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon en dirigeant le liquide VERS LA PAROI INTERNE DU FLACON afin de limiter la formation de mousse. NE PAS reconstituer Kyprolis avec une solution physiologique de chlorure de sodium.
4.Faire tourner doucement et/ou retourner le flacon lentement pendant environ une minute (ou jusqu'à dissolution complète). NE PAS AGITER. Si de la mousse se forme, laisser la solution reposer dans le flacon jusqu'à ce que la mousse disparaisse (env. 5 minutes) et que la solution soit limpide.
5.Avant l'administration, vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide, incolore à légèrement jaune. Le produit ne doit pas être administré s'il présente des particules ou une coloration anormale.
6.Eliminer toute solution restant dans le flacon.
7.Kyprolis peut être administré directement par perfusion intraveineuse ou de façon optionnelle par une poche de perfusion. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.
8.En cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion, seules des aiguilles d'un calibre d'au moins 21 gauges (aiguilles d'un diamètre extérieur maximal de 0,8 mm) peuvent être utilisées pour prélever du flacon la dose calculée et la diluer dans une poche de perfusion (50 ml ou 100 ml) contenant une solution injectable de glucose à 5%. NE PAS diluer Kyprolis avec une solution physiologique de chlorure de sodium.

Numéro d’autorisation

65690 (Swissmedic)

Présentation

Kyprolis 10 mg: 1 flacon. [A]
Kyprolis 30 mg: 1 flacon. [A]
Kyprolis 60 mg: 1 flacon. [A]

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Février 2022
Version #270421