Pharmacocinétique

Absorption
L'administration de doses de carfilzomib comprises entre 20 et 70 mg/m2 par perfusion intraveineuse de 30 minutes a entraîné des augmentations dose-dépendantes de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC). Après administration de doses répétées de 70 mg/m2 de carfilzomib, l'exposition systémique et la demi-vie étaient comparables au jour 15 des cycles 1 et 2. Cela indique qu'il n'y a pas d'accumulation systémique du carfilzomib.
Une perfusion de 30 minutes a entraîné une demi-vie et une ASC similaires. Cependant la Cmax était 2 à 3 fois plus basse que celle obtenue après une perfusion de 2 à 10 minutes de la même dose.
Distribution
Après administration d'une dose de 20 mg/m2 de carfilzomib, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 28 litres. In vitro, la liaison du carfilzomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 97% dans l'intervalle de concentrations de 0,4 à 4 micromoles.
Métabolisme
Le carfilzomib a été rapidement et fortement métabolisé. Les principaux métabolites mesurés dans l'urine et le plasma humains et formés in vitro par les hépatocytes humains ont été des fragments peptidiques et le groupement diol du carfilzomib, ce qui indique que le clivage par une peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde représentent les principales voies de dégradation. Les mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450 jouent globalement un rôle mineur dans le métabolisme du carfilzomib. Les métabolites n'ont pas d'activité biologique connue.
Élimination
Après administration par voie intraveineuse de doses ≥15 mg/m2, le carfilzomib a été rapidement éliminé de la circulation systémique, avec une demi-vie ≤1 heure le jour 1 du cycle 1. L'élimination systémique a été de 151 à 263 litres/heure et supérieure au débit sanguin hépatique. Cela indique que le carfilzomib est éliminé en grande partie par voie extra-hépatique. Le carfilzomib est éliminé essentiellement par métabolisme, puis par excrétion de ses métabolites dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses des données de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge, le sexe ou la race n'ont pas d'effets sur la pharmacocinétique du carfilzomib.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer avancé, progressif ou en rechute et présentant une insuffisance hépatique chronique légère (n = 14) ou modérée (n = 9) en comparaison de celle chez des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 10).
Aucune différence marquée d'exposition (ASC et Cmax) n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (les ratios de la moyenne géométrique de l'ASCfinale pour les insuffisances légères et modérées par rapport à une fonction hépatique normale ont été respectivement de 144,4% et 126,1% pour la dose de 27 mg/m2 au jour 16 du cycle 1 et de 144,7% et 121,1% pour la dose de 56 mg/m2 au jour 1 du cycle 2). Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique, des évènements indésirables de grade ≥3 et des évènements indésirables sévères a été plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du carfilzomib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients présentant une fonction rénale normale (n = 12), une insuffisance rénale légère (n = 12), une insuffisance rénale modérée (n = 10) et une insuffisance rénale sévère (n = 8) ainsi que chez des patients hémodialysés chroniques (n = 8). Par ailleurs, une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez des patients ayant une fonction rénale normale (n = 13) et chez des patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT, n = 10). Les expositions au carfilzomib (ASC et Cmax) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère étaient comparables à celles chez les patients ayant une fonction rénale normale. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les patients hémodialysés en IRCT ont présenté une ASC du carfilzomib 33% plus élevée. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale au début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).