Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 3 mg/kg de carfilzomib chez le singe (ce qui correspond à environ 1,3 fois la dose de 27 mg/m2 de surface corporelle recommandée chez l'homme), une hypotension, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation des taux sériques de troponine T ont été observées. L'administration intraveineuse en bolus de doses répétées de carfilzomib chez le rat (≥2 mg/kg/dose) et chez le singe (2 mg/kg/dose) selon des schémas posologiques comparables à ceux utilisés en clinique a entraîné une mortalité qui était due à des toxicités cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, fibrose cardiaque, épanchement péricardique, hémorragie/dégénérescence cardiaque), gastro-intestinales (nécrose/hémorragie), rénales (glomérulopathie, nécrose tubulaire, insuffisance rénale) ou pulmonaires (hémorragie/inflammation). La dose de 2 mg/kg/dose chez le rat représente environ la moitié de la dose de 27 mg/m2 de surface corporelle recommandée chez l'homme. La dose de 2 mg/kg/dose chez le singe correspond environ à la dose recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle, mais l'exposition était inférieure à celle rapportée chez l'homme à des doses de 27 mg/m2.
Mutagénicité
Le carfilzomib a été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes sanguins périphériques. Il n'a pas été mutagène dans le test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames) ni clastogène dans l'essai de micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.
Cancérogénicité
Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène du carfilzomib.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le carfilzomib. Aucun effet sur les tissus des organes reproducteurs n'a été observé pendant les études de toxicités à doses répétées d'une durée de 28 jours chez le rat et le singe ou les études de toxicité chronique de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le singe. Chez des lapines gestantes, le carfilzomib a provoqué une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Chez des rates et lapines gestantes, le carfilzomib administré pendant la période d'organogenèse n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg/jour (rates) et jusqu'à 0,8 mg/kg/jour (lapines), mais l'exposition était inférieure à celle rapportée chez l'homme à des doses de 27 mg/m2.