Effets indésirables

Les événements indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aigu, insuffisance respiratoire aigüe, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, atteinte rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive, SEPR, microangiopathie thrombotique et PTT/SHU. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez > 20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, nausées, diarrhée, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.
Association avec le daratumumab et la dexaméthasone
Dans l'étude 20160275 (voir «Propriétés/Effets»), qui compare l'administration de Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) à celle de Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd), les décès dus à des effets indésirables dans les 30 jours suivant la dernière dose de tout traitement de l'étude sont survenus chez 10% des patients du bras KdD contre 5% des patients du bras Kd. La cause la plus fréquente de décès des patients (%) dans les deux bras (KdD versus Kd) était les infections (5% contre 3%). Le risque d'effets indésirables mortels associés à la thérapie était plus élevé chez les patients âgés de ≥65 ans. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 56% des patients du bras KdD et chez 46% des patients du bras Kd. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés dans le bras KdD par rapport au bras Kd sont l'anémie (2% contre 1%), la diarrhée (2% contre 0%), la pyrexie (4% contre 2%), la pneumonie (12% contre 9%), la grippe (4% contre 1%), la septicémie (4% contre 1%) et la bronchite (2% contre 0%). 99% des patients du bras KdD ont présenté des effets indésirables associés au traitement, contre 96% dans le bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 se sont produits chez 82% des patients du bras KdD contre 74% du bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 les plus fréquemment signalés (survenant chez ≥10% des participants de chaque bras de traitement [KdD, Kd]) étaient la thrombocytopénie (24%, 16%), l'hypertension (18%, 13%), l'anémie (17%, 14%) et la pneumonie (13%, 9%).
Il convient de noter que lors d'une étude portant sur l'utilisation du daratumumab par voie intraveineuse et sous-cutanée, des taux plus élevés de neutropénie ont été observés chez les patients qui recevaient le daratumumab par voie souscutanée, en particulier chez ceux dont le poids corporel était faible. L'information professionnelle du daratumumab doit être consultée à cet égard.
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut indiqué pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 3878). Dans chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante.
La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires (27,6%), pneumonie (14,2%), bronchite (10,9%), rhinopharyngite (10,4%).
Fréquents: infections des voies urinaires, grippe, rhinite, sepsis, infections virales, gastroentérite, infection pulmonaire.
Occasionnels: choc septique, colite à Clostridium difficile, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B.
Rares: choriorétinite à cytomégalovirus.
Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité aux médicaments.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (41,6%), thrombocytopénie (32,6%), neutropénie (21,4%), lymphopénie (10,8%), leucopénie (10,1%).
Fréquents: neutropénie fébrile.
Occasionnels: microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).
Rares: syndrome hémolytique et urémique (SHU).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit (13,2%), hypokaliémie (12,5%).
Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésiémie, hyperuricémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hypoalbuminémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (17,9%).
Fréquents: anxiété.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (17,8%), neuropathie périphérique (11,0%), vertiges (10,1%).
Fréquents: paresthésie, hypoesthésie.
Occasionnels: apoplexie, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections oculaires
Fréquents: vision floue, cataracte.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphène.
Affections cardiaques
Fréquents: insuffisance cardiaque, tachycardie, palpitations, fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.
Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection, arrêt cardiaque, cardiomyopathie, ischémie myocardique, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire.
Rares: péricardite.
Après la mise sur le marché, des cas d'allongement de l'intervalle QTc ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (20,7%).
Fréquents: hypotension, thrombose veineuse profonde, bouffée vasomotrice.
Occasionnels: crise hypertensive, hémorragie.
Rares: urgence hypertensive.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (24,4%), dyspnée (24,2%).
Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, dysphonie, respiration sifflante, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire.
Occasionnels: hémorragie pulmonaire, pneumopathie, SDRA, syndrome interstitiel pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë.
Rares: œdème laryngé.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (28,9%), diarrhée (30,0%), vomissements (17,1%), constipation (15,1%).
Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs dentaires.
Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, occlusion intestinale.
Rare: perforation gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de la gamma-glutamyltransférase, hyperbilirubinémie.
Occasionnels: insuffisance hépatique, cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash, prurit, érythème, transpiration excessive.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (17,8%), crampes musculaires (13,2%), arthralgie (11,7%), douleurs dans les extrémités (10,8%).
Fréquents: douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques du thorax, faiblesse musculaire, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: augmentation de la créatininémie (11,3%).
Fréquents: atteinte rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonction rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (34,7%), réaction liée à la perfusion (34,3%), pyrexie (28,0%), œdèmes périphériques (17,1%), asthénie (13,4%).
Fréquents: frissons, douleurs, douleur thoracique, réactions au site de perfusion, malaise, syndrome pseudo-grippal.
Occasionnels: défaillance multiviscérale.
Investigations
Fréquents: augmentation de l'uricémie, augmentation de la protéine C réactive.
Description de certains effets indésirables
Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et ischémie myocardique
Dans les études cliniques avec Kyprolis, la survenue d'une insuffisance cardiaque chez environ 5% des patients (environ 3% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), d'un infarctus du myocarde chez environ 1% des patients (environ 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3) et d'une ischémie myocardique chez ≤1% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (< 5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Dyspnée
Une dyspnée a été rapportée chez environ 24% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. La majorité de ces réactions indésirables à type de dyspnée ont été non graves (< 5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (< 3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Hypertension, y compris crise hypertensive
Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 21% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez 8% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 33% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 19% des patients. Dans l'étude 20160275, l'incidence de la thrombocytopénie de grade ≥3 dans le bras KdD était de 24,4% contre 16,3% dans le bras Kd. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Insuffisance hépatique
Des cas d'insuffisance hépatique, certains d'issue fatale, ont été rapportés chez moins de 1% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. Pour la prise en charge clinique de l'hépatotoxicité pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Neuropathie périphérique
Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée 11% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle des évènements de neuropathie périphérique de grade ≥2 ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus au moment de l'analyse préplanifiée de la SG chez environ 7% des patients dans le bras Kd, contre 35% dans le bras Vd. Dans l'étude 20160275, une neuropathie périphérique de grade 2 et plus a été signalée chez 10,1% des patients atteints de myélome multiple en rechute dans le bras KdD, contre 3,9% dans le bras Kd.
Réactions à la perfusion
Dans l'étude 20160275, le risque de réactions à la perfusion était plus élevé lorsque le carfilzomib était co-administré avec le daratumumab.
Infections respiratoires
Dans l'étude 20160275, les infections respiratoires ont été considérées comme des effets indésirables graves dans les deux groupes de traitement (27,6% dans le bras KdD et 15,0% dans le bras Kd). Dans l'étude 20160275, des cas de pneumonie ont été signalés comme des effets indésirables graves survenus dans les deux groupes de traitement (15,3% dans le bras KdD et 9,8% dans le bras Kd).
Tumeurs primaires secondaires
Dans l'étude 20160275, des tumeurs primaires secondaires ont été signalées dans les deux groupes de traitement (1,9% dans le bras KdD et 1,3% dans le bras Kd).
Infections opportunistes
Des infections opportunistes ont été signalées dans l'étude 20160275 dans les deux groupes de traitement (9,4% dans le bras KdD et 3,9% dans le bras Kd). Infections opportunistes survenant sur ≥1% des participants du bras KdD inclus: herpès zoster, candidose buccale, herpès buccal et herpès simplex.
Infections virales
Dans l'étude 20160275, des infections virales ont été signalées dans les deux groupes de traitement (22,4% dans le bras KdD et 15,7% dans le bras Kd).
Réactivation de l'hépatite B
Dans l'étude 20160275, l'incidence de la réactivation de l'hépatite B était de 0,6% dans le bras KdD contre 0% dans le bras Kd.
Autres populations particulières
Patients âgés
Globalement, l'incidence de certains événements indésirables (y compris d'arythmie cardiaque, d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»), de dyspnée, de leucopénie et de thrombocytopénie) rapportée dans les études cliniques réalisées avec Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a été plus élevée chez les patients ≥75 ans que chez les patients < 75 ans.
Dans l'étude 20160275, 47% des 308 patients recevant 20/56 mg/m² de KdD deux fois par semaine étaient âgés de ≥65 ans. Dans le bras KdD de l'étude, des effets indésirables liés au traitement ayant une issue mortelle sont survenus chez 6% des patients âgés de < 65 ans et chez 14% des patients de ≥65 ans. Dans le bras Kd, de tels événements sont survenus chez 8% des patients âgés de < 65 ans et chez 3% des patients âgés ≥65 ans.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.