Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Le traitement par Kyprolis doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse, une ou deux fois par semaine selon le schéma thérapeutique choisi (tableau 1). Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Tableau 1: Information posologique sur Kyprolis

a La durée de perfusion reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient avant le traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m2 doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m2. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas de variations du poids inférieures ou égales à 20%.
Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
Comme le montre le tableau 2, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse (i.v.) de 10 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée à 27 mg/m2 (dose maximale: 60 mg) le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kyprolis sont supprimées les jours 8 et 9.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les données cliniques sont limitées pour les traitements par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone au-delà de 18 cycles (voir «Propriétés/Effets»).
En association avec Kyprolis, le lénalidomide est administré à la dose de 25 mg par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone à la dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles de 28 jours. Selon les recommandations figurant dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide, une réduction de la dose initiale de lénalidomide doit être envisagée dans certains cas, par exemple chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Tableau 2: Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasonea

a La durée de perfusion est de 10 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
Kyprolis en association avec la dexaméthasone
Posologie deux fois par semaine
Comme le montre le tableau 3, en association avec la dexaméthasone et à la posologie deux fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine durant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle thérapeutique.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale: 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Lorsque Kyprolis est associé avec la dexaméthasone seule et administré deux fois par semaine, 20 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles de 28 jours. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Tableau 3: Kyprolis administré deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone seulea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
Posologie une fois par semaine
Comme le montre le tableau 4, en association avec la dexaméthasone et à la posologie une fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes une fois par semaine (jours 1, 8 et 15) durant trois semaines, suivies d'une période de repos de 13 jours (jours 16 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle thérapeutique.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m2 (dose maximale: 154 mg) le jour 8 du cycle 1.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Lorsque Kyprolis est associé avec la dexaméthasone seule et administré une fois par semaine, 40 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle et le jour 22 des cycles 1 à 9 uniquement. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Tableau 4: Kyprolis administré une fois par semaine en association avec la dexaméthasone seulea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone
Posologie une fois par semaine
Comme le montre le tableau 5, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie une fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 8 et 15), suivies d'une période de repos de 13 jours (jours 16 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 (dose maximale: 154 mg).
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2. Dans les cycles 3 à 6, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 15 et 16 et à une dose de 40 mg les jours 8 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Au cours du cycle 7 et de tous les cycles suivants, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1 et 2 et à une dose de 40 mg les jours 8, 15 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Pour les patients âgés de plus de 75 ans, 20 mg de dexaméthasone doivent être administrés par voie orale ou intraveineuse chaque semaine après la première semaine. La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
Le daratumumab peut être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
En cas d'administration par voie intraveineuse, l'administration s'effectue à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose divisée de 8 mg/kg les jours 1 et 2 du cycle 1. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Alternativement, le daratumumab peut être administré par voie sous-cutanée à une dose de 1 800 mg les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).
Il convient de noter qu'aucune donnée clinique n'est disponible concernant la transition d'un traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à un traitement par daratumumab administré par voie sous-cutanée, et inversement.
Les informations professionnelles du daratumumab (en administration par voie intraveineuse ou souscutanée) et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.
Tableau 5: Kyprolis une fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasonea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant toute la durée du traitement.
b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg par semaine après la première semaine.
Dosage deux fois par semaine
Comme le montre le tableau 6, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie deux fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, deux jours consécutifs chaque semaine pendant trois semaines (jours 1,2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale: 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 et à une dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse le 22e jour de chaque cycle de 28 jours. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine. La dose de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée les jours où le daratumumab est administré. Dans les semaines sans administration de daratumumab, la dose de 20 mg peut être répartie sur les jours d'administration du carfilzomib (voir tableau 6). La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes et 4 heures avant Kyprolis.
Le daratumumab peut être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
En cas d'administration par voie intraveineuse, l'administration s'effectue à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose fractionnée de 8 mg/kg dans le cycle 1 les jours 1 et 2. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Alternativement, le daratumumab peut être administré par voie sous-cutanée à une dose de 1 800 mg les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).
Il convient de noter qu'aucune donnée clinique n'est disponible concernant la transition d'un traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à un traitement par daratumumab administré par voie sous-cutanée, et inversement.
Les informations professionnelles du daratumumab (en administration par voie intraveineuse ou souscutanée) et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.
Tableau 6: Kyprolis deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasonea

a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée chaque semaine à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine.
Ajustements posologiques recommandés
La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les mesures et ajustements posologiques recommandés sont présentés dans le tableau 7. Les paliers de réduction de dose sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 7: Ajustements posologiques pendant le traitement par Kyprolis

a Voir le tableau 8 pour les paliers de réduction de dose.
Tableau 8: Paliers de réduction de dose pour Kyprolis

Remarque: En cas de réductions posologiques, la durée de perfusion de Kyprolis reste inchangée. Aucune donnée sur l'efficacité n'est disponible chez les patients chez lesquels il n'est pas possible d'augmenter la dose après la première perfusion de 20 mg/m2 de Kyprolis.
a Si les symptômes ne disparaissent pas, interrompre le traitement par Kyprolis.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ont été exclus des études associant Kyprolis au lénalidomide et à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone seule.
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de Kyprolis n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées au début du traitement, puis tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant, avant le traitement, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou chez les patients sous dialyse à long terme. La clairance de dialyse de Kyprolis n'ayant pas été étudiée, le médicament doit être administré après la dialyse (voir «Pharmacocinétique»). La fonction rénale doit être surveillée par une mesure régulière de la créatinine sérique et/ou une évaluation de la clairance de la créatinine.
Patients âgés
Dans les études cliniques, l'incidence de certains événements indésirables (y compris l'insuffisance cardiaque) était globalement plus élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus que chez les patients de moins de 75 ans (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Kyprolis n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse. La dose de 20/27 mg/m2 est administrée pendant 10 minutes. La dose de 20/56 mg/m2 doit être administrée pendant 30 minutes.
Kyprolis ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus.
La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée avec une solution physiologique de chlorure de sodium ou avec une solution injectable de glucose à 5% immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis. De l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée pour la reconstitution de Kyprolis et une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution (en cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion). Ne pas utiliser de solution physiologique de chlorure de sodium pour la reconstitution et la dilution.
Kyprolis ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou administré en perfusion avec d'autres médicaments.
Les instructions concernant la reconstitution du médicament avant l'administration figurent à la rubrique «Remarques particulières». La solution reconstituée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.
Précautions particulières d'administration
Durée de perfusion
Il faut s'assurer de respecter la durée de perfusion correcte. En effet, celle-ci varie en fonction du schéma thérapeutique utilisé (voir tableau 1).
Médicaments concomitants
Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par Kyprolis, afin de diminuer le risque de réactivation du virus varicelle-zona. La majorité des patients inclus dans des études cliniques réalisées avec Kyprolis ont reçu une prophylaxie antivirale. C'est pourquoi il n'est pas possible de calculer la véritable incidence de l'infection par le virus varicelle-zona chez les patients traités par Kyprolis.
Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du daratumumab et de la dexaméthasone, avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'antiacides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
Les patients recevant Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone doivent recevoir une prémédication avant la perfusion pour éviter le risque de réactions liées à la perfusion dues au daratumumab.
Pour plus d'informations sur les médicaments concomitants, y compris la prémédication et la postmédication, veuillez consulter l'information professionnelle pour le daratumumab.
Apports liquidiens, surveillance de l'hydratation et de l'équilibre hydro-électrolytique
Il convient de s'assurer que les patients sont suffisamment hydratés avant l'administration du traitement au cycle 1, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. Tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique et les apports en liquides doivent être adaptés aux besoins individuels des patients. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
L'hydratation recommandée comprend à la fois des liquides par voie orale (30 ml/kg/jour pendant 48 heures avant le jour 1 du cycle 1) et des solutés intraveineux (250 ml à 500 ml d'un soluté intraveineux approprié avant l'administration de chaque dose pendant le cycle 1). Si nécessaire, il est possible d'administrer un volume supplémentaire de 250 ml à 500 ml de soluté intraveineux après l'administration de Kyprolis. L'hydratation par voie orale et/ou intraveineuse doit être poursuivie selon les besoins lors des cycles suivants.
Lorsqu'il est utilisé en association avec le daratumumab en intraveineuse, aucun apport liquidien oral et/ou intraveineux n'est nécessaire les jours où le daratumumab est administré en intraveineuse.
Le taux de potassium sérique doit être surveillé pendant le traitement par Kyprolis en association avec des médicaments connus pour accroître le risque d'hypokaliémie.