Composition

Principes actifs
Acide 5-aminolévulinique sous forme sous forme de chlorhydrate d'acide 5-aminolévulinique.
Excipients
10 mg/g de propylèneglycol (E 1520), 2,36 mg/g de benzoate de sodium (E 211), gomme xanthane, lécithine de soja hydrogénée, polysorbate 80, triglycérides à chaine moyenne, 2-propanol, phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, eau purifiée.

Indications/Possibilités d’emploi

·Traitement de la kératose actinique d'intensité légère à modérée (grade Olsen 1 à 2; voir également «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets») et de champs de cancérisation chez l'adulte.
·Traitement du carcinome basocellulaire superficiel et/ou nodulaire chez l'adulte, qui ne peut être traité par la chirurgie en raison d'une morbidité éventuelle due à la maladie et/ou d'un mauvais résultat esthétique.

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin ou d'un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation de la thérapie photodynamique (TPD).
Posologie usuelle
Traitement de la kératose actinique (KA)
Pour le traitement de la kératose actinique (KA) dans le visage et/ou sur le cuir chevelu chez l'adulte, une séance de TPD (avec lumière du jour ou lampe à lumière rouge) doit être pratiquée sur une ou plusieurs lésions ou sur des champs de cancérisation entiers (zones où plusieurs lésions de KA très localisées sont entourées de dommages actiniques provoqués par le soleil).
Pour le traitement de la kératose actinique (KA) au niveau du tronc, de la nuque ou des extrémités, une séance de thérapie photodynamique avec lampe à lumière rouge à spectre étroit doit être pratiquée. Les lésions de kératose actinique ou les champs (de cancérisation) doivent être réévalués trois mois après le traitement. Le traitement doit être renouvelé si les lésions traitées ou les champs de cancérisation n'ont pas complètement disparu après trois mois.
Attention: l'efficacité d'Ameluz dans le traitement de la KA au niveau du tronc, de la nuque et des extrémités a été exclusivement mise en évidence dans le cadre de la thérapie photodynamique avec une lampe à spectre étroit. Pour ces régions du corps, il n'existe aucune donnée sur la thérapie photodynamique avec des sources de lumière à spectre large ou sur la thérapie photodynamique à la lumière du jour.
Traitement du carcinome basocellulaire (CBC)
Pour le traitement du carcinome basocellulaire (CBC) chez l'adulte, deux séances de TPD avec lampe à lumière rouge doivent être pratiquées sur une seule ou plusieurs lésions, en respectant un intervalle d'environ une semaine entre les séances. Les lésions du carcinome basocellulaire doivent être réévaluées trois mois après le traitement. Le traitement doit être renouvelé si les lésions traitées n'ont pas complètement disparu après trois mois.
Enfants et adolescents
L'usage d'Ameluz n'est pas pertinent chez l'enfant et l'adolescent.
Il n'existe pas d'études attestant de la sécurité et de l'efficacité d'Ameluz dans le traitement des patients âgés de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Ameluz est destiné à une application sur la peau.
Traitement de la KA, des champs de cancérisation et du CBC avec une lampe à lumière rouge
Préparation des lésions
Avant l'application d'Ameluz, un tampon de coton imprégné d'éthanol ou d'isopropanol doit être passé minutieusement sur toutes les lésions pour dégraisser la peau. Les squames et les croûtes doivent être soigneusement éliminées et la surface de toutes les lésions doit être abrasée en douceur, en veillant à ne pas les faire saigner.
Les lésions d'un CBC nodulaire sont souvent recouvertes d'une couche de kératine épidermique intacte qui doit être éliminée. La matière tumorale exposée doit être soigneusement retirée sans aller au-delà des limites de la tumeur.
Application du gel
Appliquer Ameluz du bout des doigts, la main étant protégée par un gant, ou avec une spatule, en recouvrant la surface de la lésion ou l'ensemble du champ de cancérisation sur une surface jusqu'à 20 cm2.
Le gel doit couvrir les lésions ou l'ensemble du champ et un pourtour d'env. 5 mm, en formant un film d'env. 1 mm d'épaisseur.
Laisser sécher le gel pendant 10 minutes environ, avant de poser un pansement opaque à la lumière sur la zone traitée. Après 3 heures d'incubation, enlever le pansement et essuyer le gel restant.
Le gel peut être appliqué sur la peau saine entourant les lésions, en évitant toutefois le contour des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles et des muqueuses (respecter une distance de 1 cm). Éviter le contact direct d'Ameluz avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, il est recommandé de rincer à l'eau.
Illumination
Immédiatement après le nettoyage des lésions, la totalité de la zone à traiter est illuminée par une source de lumière rouge, soit à spectre étroit d'environ 630 nm, à une dose de lumière d'environ 37 J/cm2, soit à spectre plus large et continu entre 570 et 670 nm, à une dose de lumière comprise entre 75 et 200 J/cm2 (voir également «Traitement de la kératose actinique»). Il est important de s'assurer que la bonne dose de lumière est administrée. La dose de lumière est déterminée par des facteurs tels que la taille du champ lumineux, la distance entre la lampe et la surface de la peau, ainsi que la durée d'illumination. Ces facteurs varient selon le type de lampe. La dose de lumière délivrée doit être surveillée, si un détecteur adapté est disponible. Durant l'illumination, la lampe doit être placée de telle sorte à respecter la distance par rapport à la surface de la peau qui est indiquée dans le mode d'emploi. Il est recommandé d'utiliser une lampe à spectre étroit pour obtenir de meilleurs taux de guérison. Un traitement symptomatique peut être envisagé en cas d'effets indésirables au niveau du site d'application. Un spectre plus large et continu peut être utilisé si les sources de lumière à spectre étroit ne sont pas tolérées (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», Mécanisme d'action).
Traitement de la KA et des champs de cancérisation à la lumière du jour
Réflexions avant le traitement
Le traitement à la lumière du jour ne doit être administré que si une exposition est possible à l'extérieur dans des conditions agréables pendant 2 heures (températures >10 °C). En cas de pluie ou de forte probabilité de pluie, le traitement à la lumière du jour ne doit pas être pratiqué.
Préparation des lésions
Une protection solaire doit être appliquée 15 minutes avant la préparation des lésions afin de protéger la peau exposée au soleil. Seules les protections solaires avec filtres chimiques et un indice de protection de 30 minimum peuvent être utilisées. Les protections solaires avec filtres physiques tels le dioxyde de titane ou l'oxyde de zinc, etc. ne doivent pas être utilisées car ces filtres peuvent entraver l'absorption de la lumière et réduire ainsi l'efficacité du traitement.
Avant l'application d'Ameluz, un tampon de coton imprégné d'éthanol ou d'isopropanol doit être passé minutieusement sur toutes les lésions pour dégraisser la peau. Les squames et les croûtes doivent être soigneusement éliminées et la surface de toutes les lésions doit être abrasée en douceur, en veillant à ne pas les faire saigner.
Application du gel
Appliquer Ameluz en couche mince, du bout des doigts, la main étant protégée par un gant, ou avec une spatule, en recouvrant la surface de la lésion ou l'ensemble du champ de cancérisation. Le gel doit couvrir les lésions ou l'ensemble du champ et un pourtour d'env. 5 mm. Un pansement n'est pas nécessaire. Le gel peut être appliqué sur la peau saine entourant les lésions, en évitant toutefois le contour des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles et des muqueuses (respecter une distance de 1 cm). Éviter le contact direct d'Ameluz avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, il est recommandé de rincer à l'eau. Le gel doit rester sur la peau pendant toute la durée du traitement photodynamique à la lumière du jour.
Illumination à la lumière du jour pour le traitement de la KA
Si les conditions sont adaptées (voir paragraphe ci-dessus «Réflexions avant le traitement»), les patients doivent aller à l'extérieur dans un délai de 30 minutes après l'application du gel et s'exposer à la lumière du jour complète pendant 2 heures consécutives. S'il fait chaud, il est permis de se mettre à l'ombre. Une interruption de l'exposition à l'extérieur devra être compensée par une durée d'illumination plus longue. Le gel restant est éliminé à la fin de l'exposition à la lumière.
Les lésions doivent être réévaluées après trois mois et le traitement doit être renouvelé sur les éventuels lésions ou champs résiduels.
Il est recommandé de confirmer la réaction des lésions du CBC par un examen histologique du matériel de biopsie, si ceci est jugé nécessaire. Par la suite, il est conseillé de mettre en place une étroite surveillance clinique à long terme du CBC, si nécessaire en procédant à un examen histologique.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif, aux porphyrines, au soja, aux arachides ou à l'un des excipients selon la composition.
·Porphyrie.
·Photodermatoses connues de différentes pathologies et fréquences, p.ex. troubles métaboliques tels qu'aminoacidurie, troubles idiopathiques ou immunologiques tels que lucite polymorphe, troubles génétiques tels que xeroderma pigmentosum et maladies déclenchées ou aggravées par l'exposition à la lumière solaire tels que lupus érythémateux ou pemphigus érythémateux.

Mises en garde et précautions

Risque d'amnésie globale transitoire (AGT)
Dans de très rares cas, une TPD peut être un facteur déclenchant l'apparition d'une amnésie globale transitoire. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, le stress et les douleurs liés à une TPD peuvent accroître le risque d'apparition d'une amnésie transitoire. La TPD doit être immédiatement stoppée en cas d'observation d'une amnésie (voir également la rubrique «Effets indésirables»).
Utilisation d'immunosuppresseurs
Une réaction inflammatoire jouant un rôle déterminant sur les effets de la TPD, les patients suivant actuellement un traitement à base d'immunosuppresseurs ont été exclus des études portant sur l'efficacité et la sécurité d'Ameluz. Par conséquent, on ne dispose d'aucune expérience quant à l'utilisation d'Ameluz chez les patients sous immunosuppresseurs et il est donc déconseillé d'utiliser des immunosuppresseurs durant un traitement avec Ameluz.
Utilisation sur des lésions hémorragiques
Ameluz ne doit pas être utilisé sur des lésions hémorragiques. Les saignements doivent être stoppés avant toute application du gel.
On ne dispose d'aucune expérience quant à l'utilisation d'Ameluz chez les patients présentant des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis. Chez ces patients, il faut particulièrement veiller à éviter un saignement lors de la préparation des lésions (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Risque d'irritation des muqueuses et des yeux
Ameluz peut provoquer des irritations des muqueuses et des yeux. Le conservateur benzoate de sodium peut être légèrement irritant pour la peau, les yeux ou les muqueuses. Le propylène glycol peut provoquer des irritations.
Lors de l'application, il faut particulièrement veiller à ce qu'Ameluz n'entre pas en contact avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, la zone concernée doit être rincée à l'eau.
Utilisation sur des zones cutanées affectées par d'autres maladies ou tatouées
La réussite et l'évaluation du traitement peuvent être compromises si la zone traitée est le siège de maladies de la peau (inflammation de la peau, infection localisée, psoriasis, eczéma et tumeurs malignes de la peau) ou porte des tatouages. On ne dispose d'aucune expérience dans ces situations.
Risque de réactions phototoxiques
Ameluz intensifie temporairement la phototoxicité. Toute thérapie aux UV doit être arrêtée avant le traitement. Par mesure de précaution, les lésions traitées et la zone cutanée environnante ne doivent pas être exposées au soleil dans les 48 heures environ après le traitement. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour avoir un potentiel phototoxique ou photoallergique comme le millepertuis, la griséofulvine, les diurétiques thiazidiques, les sulfonylurées, les phénothiazines, les sulfamides, les quinolones et les tétracyclines, peut potentialiser la réaction phototoxique à la TPD. L'utilisation concomitante d'autres médicaments topiques doit être évitée.
Risque de réactions allergiques
Ameluz contient de la phosphatidylcholine extraite du soja et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une allergie connue à l'arachide ou au soja (voir également la rubrique «Contre-indications»).
On ne dispose d'aucune expérience sur le traitement de la maladie de Bowen. Aussi, cette affection ne devrait pas être traitée avec Ameluz.
On ne dispose d'aucune expérience sur le traitement des kératoses actiniques sévères, des lésions pigmentées ou très infiltrées.
Ce médicament contient 10 mg de propylène glycol dans 1 g de gel.
Le propylène glycol (E 1520) peut provoquer des irritations cutanées.
Le médicament contient 2,36 mg de benzoate de sodium (E 211), un conservateur, dans 1 g de gel. Le benzoate de sodium peut provoquer des irritations locales.

Interactions

Après une application topique, Ameluz n'augmente pas les taux plasmatiques d'acide 5-aminolévulinique ou de protoporphyrine IX. Aucune étude visant à recenser les interactions n'a été menée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur l'emploi de l'acide 5-aminolévulinique chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité sur la reproduction (voir également la rubrique «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation d'Ameluz est déconseillée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception.
Allaitement
On ignore si l'acide 5-aminolévulinique est excrété dans le lait maternel chez l'être humain ou chez l'animal. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être interrompu pendant 12 heures après l'application d'Ameluz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ameluz a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Certains effets indésirables comme des céphalées et une altération de la vue peuvent entraîner une diminution de l'aptitude à la conduite. Aucune étude n'a été menée à ce sujet.

Effets indésirables

Dans les études cliniques menées avec Ameluz, des réactions cutanées locales ont été observées au niveau du site d'application chez la plupart des patients traités pour une kératose actinique ou un carcinome basocellulaire. De telles réactions sont à attendre du fait que le principe de la TPD repose sur les effets phototoxiques de la protoporphyrine IX synthétisée à partir du principe actif acide 5-aminolévulinique.
Les signes et symptômes les plus fréquents sont des sensations de brûlure, un érythème, des douleurs et un œdème sur le site d'application. L'intensité de ces effets dépend du type d'illumination utilisé pour la thérapie photodynamique. Les effets renforcés des lampes à spectre étroit sont en corrélation avec les taux de guérison plus élevés lors de l'utilisation de ces lampes (voir «Propriétés/Effets», Mécanisme d'action). La plupart des effets indésirables apparaissent pendant l'illumination ou peu de temps après. Les symptômes sont en général d'intensité légère à modérée (évaluation par le médecin investigateur sur une échelle à 4 points) et durent entre 1 et 4 jours dans la majorité des cas. Dans certains cas, ils peuvent cependant persister durant 1 à 2 semaines ou plus longtemps. Dans de rares cas, les effets indésirables peuvent nécessiter l'interruption ou l'arrêt de l'illumination
Effets indésirables après commercialisation
L'incidence des effets indésirables chez 624 patients ayant été traités par TPD avec Ameluz dans le cadre d'études pivots, ainsi que l'incidence des effets secondaires signalés après l'autorisation de mise sur le marché sont présentées ci-après. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Occasionnels:
Au site d'application: pustules.
En dehors du site d'application: éruption pustuleuse.
Affections psychiatriques
Occasionnels: nervosité.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées.
Occasionnels: dysesthésie.
Cas isolés1: amnésie globale transitoire (y compris confusion et désorientation).
Affections oculaires
Occasionnels: œdème palpébral, vision floue, altération de la vue.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: au site d'application: raffermissement de la peau.
Occasionnels: au site d'application: formation de vésicules, peau sèche, pétéchies, hyperkératose, tension de la peau.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: mal de dos.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents:
Au site d'application: érythème (84%), douleurs (y compris sensations de brûlure) (78%), brûlures (51%), prurit (34%), œdème (27%), formation de croûte (18%), exfoliation (16%), induration (13%), paresthésie (12%).
Fréquents:
Au site d'application: vésicules, sécrétions, érosion, réactions, sensation désagréable, hyperalgésie, hémorragie, sensation de chaleur.
Occasionnels:
Au site d'application: changement de couleur, ulcère, gonflement, inflammation, eczéma infecté. Hypersensibilité*³.
En dehors du site d'application: frissons, sensation de chaleur, pyrexie, douleurs, fatigue, ulcère, gonflement.
Investigations
Cas isolés2: pression artérielle plus élevée (immédiatement après la TPD).
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Occasionnels: sécrétion des plaies.
Affections vasculaires
Occasionnels: bouffées de chaleur.
1 Données issues des études observationnelles. Cinq comptes-rendus (trois cas tirés de la littérature scientifique et deux signalements spontanés) concernent les événements de ces passages. La confusion et la désorientation ont été signalées comme événements supplémentaires.
2 Données issues des études observationnelles. Trois comptes-rendus (deux cas tirés de la littérature scientifique et un signalement spontané) concernent les événements de ces passages.
* Données issues des études observationnelles.
3 Cet effet indésirable survient également avant l'illumination.
Dans une étude menée sur 216 sujets sains afin d'évaluer le potentiel de sensibilisation de l'ALA, 13 sujets (6%) ont développé une dermatite de contact allergique après avoir été exposés en continu durant 21 jours à des doses d'ALA supérieures à celles utilisées habituellement dans le traitement de la KA. Aucune dermatite de contact allergique n'a été observée dans des conditions normales de traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage à la suite d'une application topique d'Ameluz est improbable et aucun cas n'a été observé dans les études cliniques. Une toxicité systémique est improbable en cas d'ingestion accidentelle d'Ameluz. Il convient néanmoins de recommander au patient de ne pas s'exposer au soleil pendant 48 heures et de le surveiller.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XD04
Mécanisme d'action
Après application topique d'acide 5-aminolévulinique, le principe actif est métabolisé en protoporphyrine IX, un composé photoactif qui s'accumule dans les espaces intracellulaires des lésions de kératose actinique et de carcinome basocellulaire traitées. La protoporphyrine IX est activée par illumination par la lumière rouge d'une longueur d'onde et d'une énergie adaptées. En présence d'oxygène, il se forme des espèces réactives de l'oxygène qui endommagent les composants cellulaires et finissent par détruire les cellules cibles.
Pharmacodynamique
Pas de données.
Efficacité clinique
Traitement de la kératose actinique (KA) et de champs de cancérisation
L'efficacité et la sécurité d'Ameluz dans le traitement de la kératose actinique ont été évaluées dans des études cliniques réalisées sur 746 patients. Durant la phase III, 486 patients ont été au total traités avec Ameluz. Tous les patients présentaient au moins quatre lésions de kératose actinique légères à modérées. La préparation des sites d'application et la durée d'incubation étaient conformes à la description figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les lésions ou champs de cancérisation qui n'étaient pas complètement guéris 12 semaines après le traitement initial ont été traités une seconde fois de la même manière.
Le degré de sévérité des lésions de kératose actinique a été classé selon l'échelle décrite par Olsen:

A) Traitement photodynamique avec lumière rouge pour la KA du visage et du cuir chevelu
Dans l'étude ALA-AK-CT002, une étude clinique randomisée, avec observateur en aveugle, menée sur 571 patients avec KA, et avec une période de suivi de 6 à 12 mois, la TPD avec Ameluz a été testée pour démontrer sa non-infériorité par rapport à une crème autorisée contenant de l'aminolévulinate de méthyle à 16% (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]) et sa supériorité par rapport à un placebo. La source de lumière rouge était soit une lampe à spectre étroit (Aktilite CL 128 ou Omnilux PDT), soit une lampe à spectre lumineux plus large et continu (Waldmann PDT 1200 L ou Hydrosun Photodyn 505 ou 750). Le critère d'évaluation principal était la guérison complète de toutes les lésions du patient 12 semaines après la dernière TPD. Ameluz (78,2%) a été significativement plus efficace que le MAL (64,2%, [intervalle de confiance à 97,5%: 5,9; ∞]) et que le placebo (17,1%, [intervalle de confiance à 95%: 51,2; 71,0]). Les taux de disparition totale des lésions étaient plus élevés avec Ameluz (90,4%) qu'avec le MAL (83,2%) et le placebo (37,1%). Les taux de guérison et la tolérance dépendaient de la source de lumière utilisée. Le tableau ci-dessous présente l'efficacité et les effets indésirables «douleurs passagères» et «érythème» au site d'application pour le traitement de la KA par TPD avec différentes sources de lumière lors de l'étude ALA-AK-CT002:

L'efficacité clinique a été réévaluée lors d'examens de suivi réalisés 6 et 12 mois après la dernière TPD. Les taux de récidive à 12 mois étaient légèrement meilleurs avec Ameluz (41,6%, [intervalle de confiance à 95%: 34,4; 49,1]) qu'avec le MAL (44,8%, [intervalle de confiance à 95%: 36,8; 53,0]) et dépendaient du spectre lumineux utilisé pour l'illumination, les résultats ayant été en faveur des lampes à spectre étroit. Avant de décider de réaliser une thérapie photodynamique, il faut tenir compte du fait que la probabilité de guérison de toutes les lésions d'un patient 12 mois après la dernière séance était, avec des lampes à spectre étroit ou avec tous types de lampes confondus, de 53,1% ou de 47,2% avec le traitement par Ameluz et de 40,8% ou de 36,3% avec le traitement par MAL. La probabilité de n'avoir besoin que d'une séance de traitement et de n'avoir plus aucune lésion 12 mois après la TPD était en moyenne, toutes lampes confondues, de 32,3% pour les patients du groupe Ameluz contre 22,4% pour les patients du groupe MAL.
Le résultat esthétique évalué 12 semaines après la dernière séance de TPD (en excluant les scores totaux de 0 à l'inclusion) a été jugé très bon ou bon pour 43,1% des patients du groupe Ameluz, 45,2% de ceux du groupe MAL et 36,4% de ceux du groupe placebo et peu satisfaisant ou insuffisant pour respectivement 7,9%, 8,1% et 18,2% des patients.
Ameluz a également été comparé à un traitement placebo dans l'étude ALA-AK CT003, une étude clinique randomisée, en double aveugle, incluant 122 patients avec KA. La source de lumière rouge délivrait soit un spectre étroit autour de 630 nm à une dose de lumière de 37 J/cm2 (Aktilite CL 128), soit un spectre plus large et continu entre 570 et 670 nm à une dose de lumière de 170 J/cm2 (Photodyn 750). Le critère d'évaluation principal était la guérison complète de toutes les lésions du patient 12 semaines après la dernière séance de thérapie photodynamique. La TPD avec Ameluz (66,3%) était significativement plus efficace qu'avec le placebo (12,5%, p<0,0001). Le taux de guérison des lésions était plus élevé avec Ameluz (81,1%) qu'avec le placebo (20,9%). Les taux de guérison et la tolérance dépendaient de la source d'illumination et étaient en faveur de la source de lumière à spectre étroit. L'efficacité clinique s'est maintenue pendant les périodes de suivi de 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD. Avant de décider de réaliser une TPD, il faut tenir compte du fait que la probabilité de guérison de toutes les lésions d'un patient 12 mois après la dernière séance était, avec des lampes à spectre étroit ou avec tous types de lampes confondus, de 67,5% ou de 46,8% avec le traitement par Ameluz. La probabilité de n'avoir besoin que d'une séance de traitement par Ameluz et de rester sans aucune lésion 12 mois plus tard était en moyenne, toutes lampes confondues, de 34,5%.

Dans les deux études sur la KA (ALA-AK-CT002 et -CT003), les taux de guérison étaient plus élevés après une illumination par des sources de lumière à spectre étroit, mais l'incidence et l'intensité des réactions au site d'application (p.ex. douleurs passagères, érythème) étaient plus importantes chez les patients soumis à une illumination avec ces dispositifs (voir tableaux ci-dessus et rubrique «Effets indésirables»).
Le résultat esthétique a été évalué comme étant très bon à bon chez 47,6% des patients du groupe Ameluz, contre 25,0% des patients du groupe placebo. Le résultat esthétique a été jugé peu satisfaisant ou insuffisant chez 3,8% des patients du groupe Ameluz et chez 22,5% des patients du groupe placebo.
Dans l'étude ALA-AK-CT007, une troisième étude clinique randomisée, menée en double aveugle sur 87 patients, Ameluz (n=55) a été comparé à un placebo (n=32) lors d'une utilisation sur l'ensemble des champs de traitement (champs de cancérisation) comportant 4 à 8 lésions de KA sur une étendue maximale de 20 cm2. La source de lumière rouge délivrait un spectre étroit de 635 nm à une dose de lumière de 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Ameluz s'est révélé supérieur au placebo, tant par le taux de guérison complète de toutes les lésions d'un patient (90,9% pour Ameluz vs 21,9% pour le placebo, p<0,0001) que par le taux de disparition totale des lésions (94,3% vs 32,9%; p<0,0001) 12 semaines après la dernière séance de TPD.
Une guérison de toutes les lésions a été observée chez 96,9% des patients présentant une KA au niveau du visage et du front, et chez 81,8% des patients avec une KA au niveau du cuir chevelu. Le taux de guérison des lésions légères était de 99,1% (Ameluz) contre 49,2% (placebo), celui des lésions modérées de 91,7% (Ameluz) contre 24,1% (placebo). Après une seule séance de TPD, le taux de guérison complète de toutes les lésions du patient s'élevait à 61,8% sous Ameluz contre 9,4% sous placebo, tandis que le taux de disparition totale des lésions atteignait 84,2% contre 22,0% respectivement.
L'efficacité clinique s'est maintenue au-delà des périodes de suivi de 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD. Consécutivement au traitement par Ameluz, 6,2% des lésions sont réapparues après 6 mois, puis 2,9% supplémentaires après 12 mois (placebo: 1,9% après 6 mois, puis 0% supplémentaire après 12 mois). Les taux de récidive rapportés aux patients étaient de 24,5% sous Ameluz contre 14,3% sous placebo après 6 mois, puis 12,2% supplémentaires contre 0% supplémentaire respectivement après 12 mois.
B) Thérapie photodynamique à la lumière rouge pour la KA au niveau du tronc, de la nuque et des extrémités
L'efficacité d'Ameluz dans le traitement de la KA au niveau des extrémités, du tronc et de la nuque a été comparée avec un traitement placebo dans le cadre de l'étude clinique ALA-AK-CT010, une étude de phase III intra-individuelle, randomisée, en double aveugle, menée auprès de 50 patients présentant 4 à 10 lésions de KA sur les faces opposées des extrémités et/ou au niveau du tronc/de la nuque. La source de lumière rouge délivrait un spectre étroit de 635 nm à une dose de lumière de 37 J/cm2 (BF-RhodoLED) (voir également «Posologie/Mode d'emploi»). Le critère d'évaluation principal était la disparition totale des lésions 12 semaines après la dernière séance de thérapie photodynamique. Ameluz s'est révélé supérieur au placebo, tant par les taux moyens de disparition totale des lésions (86,0% vs 32,9%) que par les taux de guérison complète de toutes les lésions d'un patient (67,3 % vs 12,2 % pour Ameluz et le placebo, respectivement) 12 semaines après la dernière séance de TPD. En revanche, le taux des lésions qui ont été confirmées comme complètement guéries à la fois par l'évaluation du médecin investigateur, mais aussi par l'examen histopathologique d'une biopsie, s'est révélé inférieur dans les deux groupes: 70,2% dans le groupe Ameluz et 19,1% dans le groupe placebo.
C) Thérapie photodynamique à la lumière du jour pour la KA dans le visage ou sur le cuir chevelu
L'efficacité d'Ameluz, associé à une thérapie photodynamique à la lumière du jour, a été examinée dans une étude clinique de phase III (ALA-AK-CT009) intra-individuelle, randomisée, avec observateur en aveugle, menée sur 52 patients présentant chacun 3 à 9 lésions de KA sur les deux côtés du visage et/ou du cuir chevelu. La non-infériorité d'Ameluz par rapport à une crème contenant 16% d'aminolévulinate de méthyle (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]) et autorisée pour la thérapie photodynamique à la lumière du jour, a été testée. Les deux côtés du visage/du cuir chevelu ont été traités chacun avec l'un des deux médicaments. La thérapie photodynamique à la lumière du jour a été pratiquée en extérieur pendant 2 heures consécutives d'exposition à la pleine lumière du jour. Pendant les journées ensoleillées, les patients qui ne se sentaient pas bien à la lumière directe du soleil ont pu se mettre à l'ombre. En cas de pluie ou si le patient devait se retirer un moment dans un bâtiment, la durée de l'exposition en extérieur était prolongée d'autant. Pendant les mois d'hiver, la lumière du jour dans certaines régions d'Europe n'est pas suffisante pour permettre un traitement à la lumière du jour avec Ameluz. La thérapie photodynamique à la lumière du jour avec Ameluz est possible toute l'année dans le sud de l'Europe, de février à octobre en Europe centrale et de mars à octobre dans le nord de l'Europe.
Le taux de disparition totale des lésions obtenu avec Ameluz, utilisé en parallèle à une thérapie photodynamique à la lumière du jour unique, était de 79,8%, contre 76,5% pour la préparation de référence à base de MAL. L'étude a démontré la non-infériorité d'Ameluz par rapport à la crème à base de MAL (borne inférieure de l'intervalle de confiance à 97,5% 0,0). Les effets indésirables et la tolérance étaient comparables pour les deux traitements. L'efficacité clinique a été réévaluée lors d'examens de suivi réalisés 6 et 12 mois après la dernière thérapie photodynamique (TPD à la lumière du jour). Les taux moyens de récidive rapportés aux lésions à 12 mois étaient numériquement inférieurs avec Ameluz (19,5%) par rapport au MAL (31,2%).
Traitement du carcinome basocellulaire (CBC)
L'efficacité et la sécurité d'Ameluz dans le traitement du carcinome basocellulaire (CBC) d'une épaisseur <2 mm ont été évaluées sur 281 patients lors d'une étude clinique de phase III (ALA-BCC-CT008). En tout, 138 patients ont été traités avec Ameluz au cours de cette étude. Tous les patients présentaient 1 à 3 lésions résultant d'un CBC sur le visage/front, sur des zones glabres du cuir chevelu, aux extrémités et/ou sur la nuque/le tronc. Lors de cette étude, la thérapie photodynamique (TPD) avec Ameluz a été testée pour démontrer sa non-infériorité par rapport à une crème contenant de l'aminolévulinate de méthyle à 16% (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]). La source de lumière rouge délivrait un spectre étroit d'environ 635 nm à une dose de lumière de 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Le critère d'évaluation principal était le taux de guérison complète des patients 12 semaines après la dernière séance de TPD.
Le taux de guérison totale des patients s'élevait à 93,4% avec Ameluz contre 91,8% avec le MAL. L'étude a démontré la non-infériorité d'Ameluz par rapport à la crème à base de MAL (intervalle de confiance à 97,5% -6,5). Le taux de disparition des lésions du CBC était de 94,6% avec Ameluz contre 92,9% avec le MAL. Le taux de disparition des lésions dans le cas d'un CBC nodulaire était de 89,3% avec Ameluz contre 78,6% avec le MAL.
L'efficacité clinique a été réévaluée lors des visites de suivi réalisées 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD.
Les taux de récidive rapportés aux lésions à 6 et 12 mois étaient respectivement de 2,9% et de 6,7% avec Ameluz et de 4,3% et de 8,2% avec le MAL.

Pharmacocinétique

Absorption
La résorption dermique in vitro dans la peau humaine a été étudiée avec de l'Ameluz qui contenait de l'acide 5-aminolévulinique radiomarqué. Après 24 heures, la résorption cumulée moyenne (y compris l'accumulation dans le derme) à travers la peau humaine était de 0,2% de la dose appliquée.
Aucune étude correspondante sur la peau humaine présentant des lésions de kératose actinique et/ou une surface abrasée n'a été menée.
Distribution
Dans une étude clinique de phase II, les taux sériques d'acide 5-aminolévulinique et de protoporphyrine IX ainsi que les taux urinaires d'acide 5-aminolévulinique ont été mesurés avant, mais aussi 3 heures et 24 heures après l'application d'Ameluz pour une séance de traitement photodynamique. Aucune des concentrations mesurées après l'application n'avait augmenté par rapport aux concentrations naturelles mesurées avant les applications. Ceci indique qu'il n'existe pas de résorption systémique pertinente après l'administration topique.
Une étude pharmacocinétique sous conditions d'utilisation maximales a été menée sur 12 patients qui présentaient au moins 10 lésions de KA légères à modérées sur le visage ou sur le front. Dans ce cadre, on a appliqué un tube entier de placebo et d'Ameluz, suivi d'une séance de TPD, selon un plan avec séquence fixe et phase d'élimination de 7 jours, afin d'évaluer les concentrations plasmatiques d'ALA et de PpIX à l'inclusion et sous traitement par Ameluz.
Chez la plupart des patients, une augmentation jusqu'à un facteur 2,5 des concentrations plasmatiques de base de l'ALA a été observée pendant les 3 premières heures après l'application d'ALA, ce qui reste dans les valeurs normales des concentrations d'ALA endogène jusqu'à présent rapportées et publiées. Les concentrations plasmatiques du métabolite PpIX ont été en général faibles chez tous les patients, et aucune augmentation significative de la concentration plasmatique de PpIX n'a été observée chez les sujets après l'application d'Ameluz.
Métabolisme
Pas de données.
Élimination
Pas de données.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de toxicité dermique ou des études de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction rapportées dans la littérature ne révèlent pas de risque particulier pour l'être humain.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Ameluz.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Ameluz doit être utilisé dans les 12 semaines après ouverture du tube. Tout résidu de médicament doit être jeté au-delà.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Après ouverture, conserver le tube fermé.
Remarques concernant la manipulation
Chaque lampe doit être utilisée conformément au mode d'emploi. Il convient de n'utiliser que des lampes portant le marquage CE et équipées des filtres et/ou miroirs réfléchissants nécessaires afin de minimiser l'exposition à la chaleur, à la lumière bleue et au rayonnement ultraviolet (UV). Avant d'utiliser une source de lumière, les spécifications techniques du dispositif doivent être vérifiées et les exigences concernant le spectre lumineux prévu doivent être respectées. Le patient et le personnel médical qui pratique la TPD doivent respecter les consignes de sécurité relatives à la source de lumière utilisée et porter des lunettes de protection adaptées pendant l'illumination. Il n'est pas nécessaire de protéger la peau saine non traitée entourant les lésions de kératose actinique ou de carcinome basocellulaire traitées.

Numéro d’autorisation

65693 (Swissmedic).

Présentation

Tube de 2 g de gel. (B)

Titulaire de l’autorisation

Louis Widmer SA, 8952 Schlieren.

Mise à jour de l’information

Mars 2022