Propriétés/Effets

Code ATC
J06BD01
Mécanisme d'action
Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1k, qui se lie à l'épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d'anticorps humains (95 %) et murins (5 %), il est composé de deux chaînes longues et de deux chaînes courtes et a une masse moléculaire d'environ 148'000 daltons.
Pharmacodynamique
Le palivizumab exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des deux sous-types des chaînes A et B du VRS. La réplication du VRS est inhibée par ces activités au cours d'expériences en laboratoire.
Bien que des souches résistantes au VRS aient été isolées au cours d'expériences en laboratoire, tous les isolats cliniques du VRS testés ont été neutralisés par le palivizumab. Dans le modèle du rat du coton pour les infections au VRS, les concentrations sériques d'environ 30 µg/ml de palivizumab réduisent de 99 % la réplication pulmonaire du VRS.
Efficacité clinique
Étude IMpact-RSV
Dans une étude contrôlée contre placebo sur la prophylaxie de l'infection au VRS, réalisée chez 1502 enfants à haut risque d'infection (1002 sous Synagis; 500 sous placebo), l'administration mensuelle de 15 mg de palivizumab/kg de PC pendant 5 mois a réduit dans 55 % des cas p ≤0,001) l'incidence des hospitalisations liées au VRS. Le taux d'hospitalisations liées au VRS dans le groupe sous placebo était de 10,6 %. Sur la base de ces données, la réduction du risque absolu est de 5,8 %, ce qui signifie que le nombre nécessaire de patients traités pour prévenir une hospitalisation est de 17. La sévérité de l'infection au VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab n'a pas été affectée ni en termes de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants, ni en termes de jours de ventilation artificielle pour 100 enfants.
Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études séparées pour évaluer l'innocuité du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison épidémique du VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons épidémiques consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l'immunogénicité n'a été observée. Étant donné que l'efficacité du palivizumab administré aux patients au cours d'un deuxième traitement durant la saison épidémique du VRS suivante n'a pas été formellement évaluée au cours d'une étude clinique réalisée à cette fin, la pertinence de ces données en termes d'efficacité n'est pas connue.
Étude CHD (étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease))
Dans une étude contrôlée contre placebo, menée chez 1287 patients âgés de 24 mois et moins, atteints de cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique (639 Synagis; 648 placebo), une dose mensuelle de 15 mg/kg de Synagis pendant 5 mois a diminué l'incidence des hospitalisations dues au VRS de 45 % (p = 0,003) (étude sur les cardiopathies congénitales). Les groupes étaient équilibrés concernant le nombre de patients cyanosés et non cyanosés. Le taux d'hospitalisations dû au VRS était de 9,7 % dans le groupe placebo et de 5,3 % dans le groupe Synagis. Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité ont révélé dans le groupe Synagis des réductions significatives du nombre total de journées d'hospitalisation dues au VRS (56 % de réduction, p = 0,003) et du nombre total de journées d'oxygénothérapie dues au VRS (73 % de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants, en comparaison avec le groupe placebo.
Étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease) réalisée après la mise sur le marché du vaccin
Une étude rétrospective, non interventionnelle d'observation et de cohorte a été réalisée chez des enfants présentant une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique dans 32 centres situés dans 10 pays européens (Autriche, Belgique, France, Allemagne, Italie, Norvège, Pologne, Slovénie, Espagne, Angleterre). Sur une période d'observation de 8 mois, des enfants âgés de moins de 24 mois présentant une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique et ayant reçu la première dose de Synagis (n = 1009) ont été comparés, en ce qui concerne les effets indésirables graves (EIG) primaires, à une cohorte historique d'enfants porteurs du même diagnostic, mais n'ayant pas reçu Synagis au cours de leurs 24 premiers mois de vie (n = 1009). Les deux groupes d'enfants étaient similaires concernant l'âge, le type de trouble cardiaque et d'intervention cardiaque corrective réalisée préalablement. Les EIG définis étaient les suivants: infection, arythmie et décès.
Des taux plus faibles d'infections pendant la durée d'observation de 8 mois ont été rapportés chez les enfants recevant une prophylaxie que chez ceux non soumis à cette prophylaxie par Synagis. L'incidence des arythmies et des décès était comparable dans les deux groupes.
Les résultats de l'étude chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique montrent l'absence de risque accru d'infection, d'arythmie sérieuse ou de décès suite à une prophylaxie par Synagis, comparativement à des enfants présentant le même tableau clinique non traités préventivement par Synagis.
Étude sur l'administration prolongée du palivizumab
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du palivizumab administré au maximum sept fois ont été étudiées au cours d'une étude prospective en ouvert sur la sécurité et la pharmacocinétique. Cette étude a été réalisée en Arabie Saoudite, région subtropicale, où la saison du VRS est souvent plus longue que dans les pays tempérés. 18 enfants prématurés (nés avant la 34e semaine de grossesse), âgés de 0 à 29 semaines, atteints ou non de DBP, présentant un risque d'infection au VRS et n'ayant jamais reçu de palivizumab ont été inclus dans l'étude. Le palivizumab à raison de 15 mg/kg a été administré une fois par mois pendant une durée maximale de 7 mois pendant la saison du VRS.
Les taux de palivizumab dans l'étude sur l'administration prolongée de palivizumab sont comparables à ceux observés dans l'étude Impact-RSV. Une augmentation significative des concentrations de titres d'anticorps anti-palivizumab n'a pas été observée.
Chez les patients atteints de malformation cardiaque non cyanogène, une réduction du taux d'hospitalisation de 58 % a été démontrée par rapport à 29 % chez les patients souffrant de malformation cyanogène (p = 0,285). Chez les enfants âgés de moins de 6 mois, le taux d'hospitalisation a été réduit de 12,2 % à 6 %, contre 6,3 % à 4,4 % chez les enfants âgés de plus de 6 mois.
Microbiologie
Activité antivirale
L'activité antivirale du palivizumab a été évaluée par un essai de microneutralisation dans lequel l'anticorps à concentrations croissantes a été incubé avec le VRS avant l'ajout des cellules épithéliales humaines HEp-2. Après une incubation de 4 à 5 jours, l'antigène du VRS a été mesuré à l'aide d'un dosage immunoenzymatique (ELISA). Le titre neutralisant (concentration efficace à 50 % [CE50]) indique la concentration d'anticorps nécessaire pour réduire la détection de l'antigène du VRS de 50 % en comparaison avec les cellules infectées par le virus et non traitées. Le palivizumab a présenté des valeurs CE50 médianes de 0,65 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, intervalle de 0,07 à 2,89 µg/ml) et de 0,28 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, intervalle de 0,03 à 0,88 µg/ml) contre les isolats cliniques du VRS de sous-types A et B. La majorité des isolats cliniques de VRS testés (n = 96) avaient été recueillis chez des sujets résidant aux États-Unis; les isolats restants venaient du Japon (n = 1), d'Australie (n = 5) et d'Israël (n = 2). Ces isolats codaient les polymorphismes de la séquence de la protéine F du VRS que l'on retrouve le plus souvent dans les isolats cliniques à l'échelle mondiale.
Résistance
Le palivizumab se lie à une région hautement conservée du domaine extracellulaire de la protéine F mature du VRS, appelée site antigénique II ou A, qui contient les acides aminés 262 à 275. Il a été démontré que tous les mutants du VRS présentant une résistance au palivizumab comportent des modifications des acides aminés dans cette région de la protéine F. Il n'a pas été démontré que d'autres variations polymorphiques ou non de la séquence hors du site antigénique A sur la protéine F du VRS rendaient le VRS résistant à la neutralisation par le palivizumab. Au moins une des substitutions associées à une résistance au palivizumab – N262D, K272E/Q ou S275F/L – a été identifiée dans 8 isolats cliniques sur 126 du VRS obtenus chez des sujets n'ayant pas atteint une immunoprophylaxie, ce qui correspond à une fréquence de mutations associées à une résistance combinée de 6,3 %.
Une analyse des résultats cliniques n'a pas révélé de corrélation entre les modifications de séquence du site antigénique A et la sévérité de l'infection au VRS chez les enfants recevant une immunoprophylaxie par le palivizumab et développant une infection des voies respiratoires inférieures au VRS. Une analyse de 254 isolats cliniques du VRS recueillis chez des sujets naïfs d'immunoprophylaxie a révélé deux substitutions associées à une résistance au palivizumab (1 exprimant la substitution N262D et 1 la substitution S275F), ce qui correspond à une fréquence de mutations associées à une résistance de 0,79 %.
Études avec la solution injectable prête à l'emploi
Prématurés et enfants atteints d'une pneumopathie chronique de prématurité (CLDP)
Cette étude a été effectuée dans 347 centres en Amérique du Nord, dans l'UE et dans 10 autres pays chez des patients atteints de CLDP qui étaient âgés de 24 mois ou moins et de patients prématurés (nés à 35 semaines ou moins de grossesse) qui étaient âgés de 6 mois ou moins lors de leur inclusion dans l'étude. Les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne significative sur le plan hémodynamique étaient exclus de cette étude et ont été évalués dans une étude séparée. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de solution de palivizumab prête à l'emploi à raison de 15 mg/kg (N = 3306) utilisée comme comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 3329) pendant la phase expérimentale. Les patients ont été examinés sur une période de 150 jours afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement. 98 % des sujets sous palivizumab ont terminé l'étude et 97 % ont reçu les 5 administrations. Le critère principal d'évaluation était la survenue d'une hospitalisation due au VRS.
Une hospitalisation due au VRS a été rapportée chez 62 sur 3306 (1,9 %) des patients du groupe palivizumab. Le taux d'hospitalisations dues au VRS était de 28/723 (3,9 %) chez les patients ayant un diagnostic de CLDP et de 34/2583 (1,3 %) chez les patients prématurés ne présentant pas de CLDP.
Étude CHD 2 (étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease))
Cette étude a été effectuée dans 162 centres en Amérique du Nord, dans l'UE et dans 4 autres pays sur deux saisons de VRS chez des patients qui étaient âgés de 24 mois ou moins et présentaient une cardiopathie coronarienne significative sur le plan hémodynamique. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de solution de palivizumab prête à l'emploi à raison de 15 mg/kg (N = 612) utilisée comme comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 624) pendant la phase expérimentale. Les patients ont été stratifiés en fonction des lésions cardiaques (avec vs sans cyanose) et examinés pendant une période de 150 jours afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement. 97 % des sujets sous palivizumab ont terminé l'étude et 95 % ont reçu les 5 administrations. Le critère principal d'évaluation était la synthèse des effets secondaires et des effets indésirables graves; le critère secondaire d'évaluation était l'incidence des hospitalisations dues au VRS. L'incidence des hospitalisations dues au VRS était de 16 sur 612 (2,6 %) dans le groupe palivizumab.