Composition

Principes actifs
Furoate de fluticasone.
Excipients
12,5 mg de lactose monohydraté (avec de faibles quantités de protéines du lait).

Indications/Possibilités d’emploi

Arnuity Ellipta est utilisé dans le traitement régulier de l'asthme bronchique chez l'adulte et chez l'enfant dès l'âge de 5 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Utilisation
Arnuity Ellipta est destiné exclusivement à l'inhalation (orale).
Arnuity Ellipta est administré une fois par jour, toujours à la même heure de la journée.
Les patients doivent être instruits de rincer leur bouche à l'eau – sans avaler l'eau de rinçage – après l'inhalation. Ces rinçages permettent de prévenir le développement d'une candidose buccale et d'éviter les irritations de la gorge.
Les patients doivent en outre être prévenus qu'un contrôle durable de leurs symptômes de l'asthme exige une administration quotidienne régulière et que le traitement doit être poursuivi même si les symptômes ont disparu.
Posologie
Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
1 inhalation d'Arnuity Ellipta 90 une fois par jour.
ou
1 inhalation d'Arnuity Ellipta 182 une fois par jour.
Une augmentation de la dose à 182 µg peut être envisagée chez les patients n'atteignant pas un contrôle suffisant sous Arnuity Ellipta 90.
Si des symptômes de l'asthme apparaissent entre deux administrations du médicament, il convient d'utiliser un agoniste bêta-2-adrénergique à courte durée d'action pour atteindre un soulagement immédiat des symptômes.
Les patients doivent continuer à être régulièrement évalués par le médecin afin de recevoir toujours le dosage optimal de furoate de fluticasone. La posologie ne doit être modifiée que sur prescription médicale. On choisira toujours la plus faible dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes.
Enfants âgés de 5 à 12 ans:
1 inhalation d'Arnuity Ellipta 46 une fois par jour.
Les enfants qui avaient des antécédents de graves exacerbations de l'asthme ont été exclus des études cliniques, raison pour laquelle la sécurité et l'efficacité d'Arnuity Ellipta dans cette sous-population n'ont pas été étudiées.
Enfants de moins de 5 ans:
La sécurité et l'efficacité d'Arnuity Ellipta n'ont pas encore été suffisamment étudiées pour les enfants de moins de 5 ans.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés (>65 ans)
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une exposition systémique accrue au furoate de fluticasone (Cmax et AUC), pouvant aller jusqu'au triple, a été observée dans le cadre d'études chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (cf. «Pharmacocinétique»).
La prudence est de rigueur lors d'une utilisation chez des patients insuffisants hépatiques, pour lesquels le risque d'effets indésirables systémiques dus aux corticostéroïdes peut éventuellement être accru.
Chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale autorisée est d'une inhalation d'Arnuity Ellipta 90 une fois par jour. Arnuity n'a pas été étudié chez les enfants âgés de 5 à 11 ans présentant une insuffisance hépatique.

Contre-indications

Arnuity Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au furoate de fluticasone, à un autre composant ou présentant une allergie sévère aux protéines du lait (cf. «Composition»).

Mises en garde et précautions

Bronchodilatateur à courte durée d'action
Arnuity Ellipta ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme. Ces situations exigent l'utilisation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action. Lorsque l'utilisation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action est de plus en plus souvent nécessaire pour soulager les symptômes, cela indique une réduction du contrôle des symptômes et exige une réévaluation des patients concernés par le médecin.
Bronchospasme paradoxal
Comme dans d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal avec aggravation immédiate des sibilances peut apparaître après l'administration. Ce phénomène doit être traité immédiatement par l'inhalation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action. Dans un tel cas, le patient doit immédiatement interrompre le traitement par Arnuity Ellipta, être soumis à un examen approfondi et recevoir au besoin un traitement alternatif.
Effets systémiques des corticostéroïdes
L'administration simultanée d'Arnuity avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription à long terme d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité minérale osseuse, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent (cf. «Propriétés/Effets»), une cataracte et un glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC).
Troubles visuels:
Des troubles visuels peuvent apparaître lors de l'utilisation systémique ou topique de corticostéroïdes. Si un patient se présente avec des symptômes tels qu'une vue floue ou d'autres troubles visuels, on envisagera de l'adresser à un ophtalmologue pour une évaluation des causes possibles; celles-ci incluent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles qu'une CRSC, qui ont été rapportées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
Comme tous les médicaments contenant un corticoïde, Arnuity Ellipta ne doit pas être administré sans les mesures de précaution qui s'imposent chez des patients atteints d'une tuberculose pulmonaire ou d'une infection chronique ou non traitée.
Pneumonies
Une incidence accrue de pneumonies a été observée sous corticostéroïdes inhalés chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Les études auprès de patients asthmatiques n'ont révélé aucune différence d'incidence des pneumonies entre les patients sous Arnuity Ellipta 90 et les patients sous placebo. Une incidence accrue de pneumonies ne peut pas être exclue chez les patients asthmatiques traités par des doses plus élevées de corticostéroïdes inhalés.

Interactions

Les interactions avec d'autres médicaments cliniquement significatives, dus au furoate de fluticasone en doses cliniques sont considérées comme peu probable à cause des faibles concentrations plasmatiques atteintes lors d'une administration par inhalation.
Interactions pharmacocinétiques
Inhibiteurs du CYP3A4
Le furoate de fluticasone est rapidement dégradé en large mesure par voie de l'enzyme hépatique CYP3A4 dans le cadre du métabolisme de premier passage.
L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques (cf. «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données humaines disponibles sur l'exposition pendant la grossesse sont limitées. Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction après l'administration de corticostéroïdes (cf. «Données précliniques»).
Arnuity Ellipta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Les données disponibles sur l'excrétion du furoate de fluticasone et de ses métabolites dans le lait maternel sont limitées. D'autres corticostéroïdes sont toutefois détectables dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut pas être exclu.
Il faut donc, après avoir soupesé les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, choisir d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Arnuity Ellipta.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets d'Arnuity Ellipta sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés spécifiquement.
Au vu de la pharmacologie du furoate de fluticasone, il ne devrait pas y avoir d'effet défavorable sur ce type d'activités.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables en rapport avec Arnuity Ellipta ont été déterminées à partir des données de grandes études cliniques sur l'asthme. Le programme de développement clinique pour le traitement de l'asthme chez l'adulte et l'adolescent (dès 12 ans) a inclus les données de plus de 6000 patients dans une analyse intégrée des effets indésirables; plus de 1600 patients ont été traités par le furoate de fluticasone à la dose de 100 µg et plus de 600 patients ont reçu la dose de 200 µg.
Dans les études clés sur l'efficacité chez l'adulte et l'adolescent, le furoate de fluticasone en monothérapie était associé aux effets indésirables suivants avec une fréquence ≥3% et supérieure à la fréquence observée sous placebo.
Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont indiquées par ordre décroissant de leur degré de sévérité.
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, symptômes grippaux, candidose oropharyngée.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (7-14%).
Affections respiratoires
Très fréquents: rhinopharyngite (9-11%).
Fréquents: douleurs oropharyngées, sinusite, pharyngite, toux.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales.
Le programme de développement du furoate de fluticasone dans l'asthme pédiatrique a comporté une étude clinique menée auprès de 593 patients âgés de 5 à 12 ans. Les participants ont été traités avec des doses situées entre 25 µg et 100 µg de furoate de fluticasone une fois par jour; 120 de ces participants ont reçu 50 µg de furoate de fluticasone. Les effets indésirables ont été comparables à ceux observés chez les adultes et les adolescents. Les effets indésirables survenant sous furoate de fluticasone 50 µg avec une fréquence minimum de 3 % et plus fréquemment que sous placebo ont été la bronchite, la pharyngite et les infections virales. Tous ces effets ont été classés dans la catégorie «fréquents».
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, rash et urticaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: dysphonie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
On ne dispose pas de données d'études cliniques sur le surdosage d'Arnuity Ellipta (furoate de fluticasone).
Un surdosage d'Arnuity Ellipta (furoate de fluticasone) peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés (cf. «Mises en garde et précautions»).
Traitement
Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le cas d'un surdosage d'Arnuity Ellipta (furoate de fluticasone). Lors d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien approprié à son cas et être surveillé en conséquence.
La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou, le cas échéant, des recommandations du centre d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03BA09
Mécanisme d'action
Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde synthétique trifluoré aux effets anti-inflammatoires puissants.
Pharmacodynamique
Système immunitaire
Il est démontré que les corticostéroïdes ont un large spectre d'action influençant différents types de cellules (p.ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et différents médiateurs (p.ex. les cytokines et chimiokines impliquées dans les processus inflammatoires).
Axe HHS
Une étude randomisée, en double aveugle, avec groupes parallèles, menée chez des patients asthmatiques âgés de 5 à 12 ans (n = 104) traités avec du furoate de fluticasone 50 µg une fois par jour, a montré un rapport logarithmique de 1,06 en ce qui concerne les valeurs moyennes de cortisol sérique (0–24 h) après et avant le traitement de six semaines; sous placebo, ce rapport était de 0,97.
Croissance longitudinale:
Dans une étude croisée à deux permutations, 60 enfants âgés de 5 à 11 ans (♀ en pré-ménarche) souffrant d'asthme persistant ont été traités à chaque fois pendant 2 semaines avec un placebo ou avec le furoate de fluticasone 50 µg. Le critère d'évaluation a été la vitesse moyenne de croissance (mm/semaine) mesurée au niveau de la cuisse (knémométrie). Elle s'est élevée en moyenne à 0,37 mm/semaine sous placebo et à 0,30 mm/semaine sous furoate de fluticasone 50 µg. Ces résultats se sont situés dans une fourchette attendue sous traitement avec des corticostéroïdes inhalés. Ils ne permettent toutefois pas d'évaluer définitivement l'inhibition de la croissance sous traitement prolongé. Cet aspect est examiné dans une étude de 12 mois sur la croissance.
Efficacité clinique
Trois études randomisées de huit semaines avec des patients asthmatiques, réalisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont évalué huit doses de furoate de fluticasone allant de 25 à 800 µg une fois par jour. Lors de leur inclusion, les patients des trois études étaient insuffisamment contrôlés par leur traitement en cours, comprenant des agonistes bêta-2-adrénergiques à courte durée d'action et/ou des corticostéroïdes non inhalés (étude FFA109687), des corticostéroïdes inhalés à faible dose (étude FFA109685) ou des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne (étude FFA109684). Au bout de huit semaines, une augmentation dose-dépendante du VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale (critère primaire) a été observée chez les patients recevant des doses de 25 à 200 µg. Aucun bénéfice systématique supplémentaire n'a été constaté aux doses supérieures à 200 µg.
La fréquence d'administration a été évaluée dans une étude séparée, dans laquelle l'administration de 200 µg de furoate de fluticasone une fois par jour a été comparée avec l'administration de 100 µg deux fois par jour. Les résultats n'ont révélé aucune différence en défaveur de l'administration une fois par jour.
Adultes et adolescents (dès 12 ans)
L'efficacité de 100 µg et de 200 µg de furoate de fluticasone (FF) dans le traitement de l'asthme a été examinée dans 5 études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, de 8 à 24 semaines (FFA109687, FFA112059, HZA106827, HZA106829 et FFA114496), auprès de patients d'au moins 12 ans atteints d'asthme persistant. Les études étaient conçues pour examiner l'efficacité de 100 µg et de 200 µg de FF administré une fois par jour, le soir, pour améliorer la fonction pulmonaire chez les patients non contrôlés par leur traitement non corticostéroïdien en cours (p.ex. agonistes bêta-2-adrénergiques à courte durée d'action [SABA], modificateurs des leucotriènes), par des corticostéroïdes inhalés ou par un traitement associant un corticostéroïde inhalé et un agoniste bêta-2-adrénergique à longue durée d'action (LABA).
Trois de ces études (FFA109687, FFA112059 et HZA106829) incluaient aussi un groupe traité par un agent de comparaison afin d'évaluer le bénéfice relatif sous FF par rapport au propionate de fluticasone (PF), un corticostéroïde inhalé qui a fait ses preuves.
Études avec des patients déjà traités sans corticostéroïdes
L'étude FFA109687, d'une durée de 8 semaines, a examiné l'efficacité du FF aux doses de 25 à 200 µg versus placebo sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. Le traitement actif de comparaison était le PF inhalé (100 µg deux fois par jour). L'étude a inclus une phase préliminaire de 4 semaines, pendant laquelle les participants souffraient de symptômes de l'asthme sous leur traitement habituel sans corticostéroïdes. Le critère primaire était défini comme la différence atteinte entre le début de l'étude et 8 semaines plus tard pour le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale.
En comparaison avec les patients sous placebo, les patients ayant reçu 100 µg ou 200 µg de FF une fois par jour ont atteint, par rapport au début de l'étude, des différences nettement plus prononcées du VEMS mesuré au moment du taux sanguin minimal. Au bout de 8 semaines, la variation du VEMS mesuré au moment du taux sanguin minimal chez les patients sous FF 100 µg une fois par jour était supérieure de 204 ml par rapport aux patients sous placebo. Ce résultat montre que le FF 100 µg est approprié pour traiter les patients souffrant de symptômes sous un traitement sans corticostéroïdes.
Les résultats sous FF 100 µg et 200 µg contre placebo dans l'étude FFA109687 sont résumés dans le tableau suivant:

Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
Études avec des patients déjà traités par des corticostéroïdes inhalés ou par une association de médicaments
L'étude FFA112059, d'une durée de 24 semaines, a examiné l'efficacité de 100 µg de FF une fois par jour et de 250 µg de PF deux fois par jour contre placebo sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à faible ou moyenne dose (100 à 500 µg de PF par jour ou équivalent). Le critère primaire était défini comme la différence atteinte entre le début de l'étude et 24 semaines plus tard pour le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale.
Par rapport aux patients sous placebo, les patients ayant reçu 100 µg de FF une fois par jour ou 250 µg de PF deux fois par jour ont atteint pendant toute la durée de l'étude de plus fortes variations du VEMS mesuré au moment du taux sanguin minimal, par rapport au début de l'étude.
Les résultats de l'étude FFA112059 sont résumés dans le tableau suivant:

Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
L'étude HZA106827, d'une durée de 12 semaines, a examiné l'efficacité de 100 µg de FF une fois par jour, le soir, contre placebo sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à faible ou moyenne dose (200 à 500 µg de PF par jour ou équivalent). L'administration de LABA a été arrêtée dans la phase préliminaire. En tant que critères co-primaires, on a examiné les variations du VEMS aux concentrations sanguines minimales au bout de 12 semaines et les variations du VEMS moyen pondéré (0-24 h) le dernier jour de la phase de traitement de 12 semaines versus valeurs initiales.
Pendant toute la durée de l'étude, les variations atteintes versus valeurs initiales sous FF 100 µg une fois par jour étaient supérieures à celles atteintes sous placebo. La variation atteinte à 12 semaines versus valeur initiale pour le VEMS mesuré lors des concentrations sanguines minimales était significativement plus élevée sous FF 100 µg une fois par jour que sous placebo; les améliorations de la fonction pulmonaire étaient maintenues sur 24 h. À 12 semaines, la variation du VEMS moyen pondéré versus valeur initiale était significativement plus élevée sous FF 100 µg que sous placebo.
Les résultats de l'étude HZA106827 sont résumés dans les tableaux suivants:

Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement

Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
L'étude FFA11496, d'une durée de 24 semaines, a examiné l'efficacité relative de 100 µg de FF par rapport à 200 µg de FF sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à moyenne ou haute dose (250 à 1000 µg de propionate de fluticasone par jour ou équivalent). L'administration de LABA a été arrêtée dans la phase préliminaire. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la différence atteinte entre le début de l'étude et 24 semaines plus tard pour le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale.
Pendant toute la durée de l'étude, le groupe sous FF 200 µg a atteint numériquement de plus fortes variations versus valeurs initiales que le groupe sous FF 100 µg. À 24 semaines, la variation versus valeurs initiales du VEMS mesuré au moment des concentrations sanguines minimales était de 208 ml sous FF 100 µg et de 284 ml sous FF 200 µg avec une différence de 77 ml, IC à 95%: (-39; 192). Dans le cadre d'une analyse prédéfinie, la différence entre les patients sous FF 100 µg une fois par jour et les patients sous FF 200 µg une fois par jour en ce qui concerne les variations moyennes atteintes versus valeurs initiales pour le VEMS mesuré au moment des concentrations sanguines minimales était plus élevée dans le sous-groupe précédemment traité par des corticostéroïdes inhalés à haute dose (132 ml, IC à 95%: -124; 388) que dans le sous-groupe précédemment traité par des corticostéroïdes inhalés à moyenne dose (63 ml, IC à 95%: -70; 195).
L'étude HZA106829, d'une durée de 24 semaines, a examiné l'efficacité de 200 µg de FF une fois par jour le soir et de 500 µg de PF deux fois par jour sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à moyenne ou haute dose (500 à 1000 µg de propionate de fluticasone par jour ou équivalent). L'administration de LABA a été arrêtée dans la phase préliminaire. Le pourcentage moyen du VEMS prédit était d'environ 67% dans les deux groupes. L'étude a évalué la non-infériorité du FF 200 µg une fois par jour par rapport au PF 500 µg deux fois par jour en ce qui concerne le VEMS mesuré lors des concentrations sanguines minimales à 24 semaines. Le critère co-primaire (VEMS moyen pondéré [0-24 h]) a également été analysé à la fin de la phase de traitement de 24 semaines.
Le FF 200 µg une fois par jour et le PF 500 µg deux fois par jour ont tous deux amélioré la fonction pulmonaire par rapport au début de l'étude. Le FF 200 µg une fois par jour n'a pas été inférieur au PF 500 µg deux fois par jour en ce qui concerne le VEMS mesuré lors des concentrations sanguines minimales, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les traitements était supérieure au seuil prédéfini de non-infériorité de -125 ml. Ainsi que l'a montré la variation du VEMS moyen pondéré, les améliorations de la fonction pulmonaire se sont maintenues sur 24 heures.
Les résultats de l'étude HZA106829 sont résumés dans les tableaux suivants:

Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement

Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Enfants âgés de 5 à 12 ans
Une étude de 12 semaines, contrôlée avec placebo et substance active, a examiné la sécurité et l'efficacité du furoate de fluticasone une fois par jour le soir (25, 50 ou 100 μg) en comparaison avec un placebo administré une fois par jour chez 593 patients asthmatiques âgés de 5 à 12 ans. À leur inclusion dans l'étude, tous les participants souffraient de symptômes, avaient une anamnèse d'asthme d'au moins six mois et recevaient une médication stable contre l'asthme depuis au moins quatre semaines avant la sélection. Les participants devaient avoir un débit expiratoire de pointe avant bronchodilatation (PEF) de 60% au minimum à 90% au maximum de leur meilleure valeur post bronchodilatation. Le critère primaire de cette étude était la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, du débit expiratoire de pointe matinal (AM PEF) dans le journal électronique du patient pendant la phase de traitement de 12 semaines. La variation du AM PEF journalier par rapport à la valeur initiale a été significativement plus forte avec toutes les trois doses de furoate de fluticasone que sous placebo. La variation du PEF par rapport à la valeur initiale est présentée dans le tableau ci-dessous.
Variation des moyennes des moindres carrés du PEF par rapport à la valeur initiale (Intent-to-treat-Population)

a Valeur moyenne sur les semaines 1 à 12
PEF = Peak expiratory flow (débit expiratoire de pointe)
LS = Least Square (moindres carrés)
SE = erreur standard
IC = intervalle de confiance

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone administré par inhalation était en moyenne de 14%. La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone était faible, en moyenne de 1,3%. En raison de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au furoate de fluticasone après son administration par inhalation est due essentiellement à la résorption de la partie de la dose parvenue dans les poumons.
Distribution
Après administration intraveineuse, le furoate de fluticasone est distribué largement, avec des volumes de distribution moyens de 661 l à l'état d'équilibre.
Le furoate de fluticasone présente une faible association aux globules rouges. Des essais in vitro ont démontré une forte liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques, atteignant en moyenne >99,6% dans le plasma humain.
Aucune réduction de la liaison aux protéines plasmatiques n'a été constatée in vitro chez les participants présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Le furoate de fluticasone est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais une administration concomitante de furoate de fluticasone et d'inhibiteurs de la P-gp ne devrait guère influencer l'exposition systémique au furoate de fluticasone. Aucune étude de pharmacologie clinique n'a été effectuée avec des inhibiteurs spécifiques de la P-gp et le furoate de fluticasone.
Métabolisme
Les données in vitro permettent de conclure que la métabolisation du furoate de fluticasone s'effectue essentiellement par des voies réactionnelles dépendant du CYP3A4.
Le furoate de fluticasone est surtout dégradé par hydrolyse de la fonction S-fluorométhyl-carbothioate et transformé en métabolites présentant des effets corticostéroïdes significativement réduits.
Une étude d'interaction au niveau du CYP3A4 auprès de volontaires sains a été effectuée avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol 200/25 µg et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 36% de l'AUC(0-24) moyenne et de 33% de la Cmax moyenne du furoate de fluticasone. L'augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures.
Élimination
Le furoate de fluticasone administré par voie orale chez l'être humain a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites, presque exclusivement dans les selles; <1% de la dose radiomarquée a été retrouvée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du FF administré par inhalation de FF/VI a été de 24 heures en moyenne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Des méta-analyses pharmacocinétiques de population ont été effectuées sur le furoate de fluticasone à partir des études de phase III auprès de patients asthmatiques. L'influence des co-variables démographiques (âge, sexe, poids, IMC, couleur de peau, origine ethnique) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone a été évaluée dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population.
Enfants et adolescents
Une analyse pharmacocinétique de population suggère qu'au steady-state, l'exposition systémique au furoate de fluticasone après la prise quotidienne de 100 µg une fois par jour chez des enfants (âgés de 5 à 12 ans ) est comparable à l'exposition systémique observée chez des adultes et des adolescents après une prise quotidienne de 100 µg une fois par jour.
La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Arnuity Ellipta n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 5 ans.
Patients âgés
Aucun indice suggérant une influence de l'âge (chez les patients jusqu'à 84 ans) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone chez les patients asthmatiques n'a été trouvé.
Troubles de la fonction rénale
Une étude sur la pharmacologie clinique du furoate de fluticasone en association avec le vilantérol indique qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au furoate de fluticasone en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.
Troubles de la fonction hépatique
Après l'administration répétée de furoate de fluticasone/vilantérol pendant 7 jours, les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique âgées de 18 ans et plus (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au furoate de fluticasone (pouvant aller d'après l'AUC(0-24) jusqu'au triple) par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique.
Chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone sous furoate de fluticasone/vilantérol 200/25 µg était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. L'exposition systémique au furoate de fluticasone, normalisée en fonction de la dose, était similaire chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (stades Child-Pugh B ou C).
Chez les patients de 12 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale autorisée est d'une inhalation d'Arnuity Ellipta 90 une fois par jour.
Sexe, poids corporel et IMC
Dans une analyse pharmacocinétiques de population de données cliniques provenant d'études de phase III, aucun indice n'a suggéré une influence du sexe, du poids corporel ou de l'IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone.
Un ajustement posologique en fonction du poids, du sexe ou de l'IMC n'est pas nécessaire.
Autres groupes particuliers de patients
Chez les patients asthmatiques, les valeurs estimées de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-est étaient supérieures jusqu'à 43% à celles chez les personnes d'origine caucasienne. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur la survenue d'effets indésirables (p.ex. une suppression de l'axe HHS).

Données précliniques

Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés dans les études précliniques sous furoate de fluticasone correspondent aux effets caractéristiques des glucocorticoïdes.
Carcinogénicité, mutagénicité
Le furoate de fluticasone n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec inhalation pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à la dose maximale recommandée chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Le furoate de fluticasone n'a pas provoqué d'effets indésirables sur la fertilité ou le développement prénatal et postnatal chez le rat.
Le furoate de fluticasone n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Aux doses toxiques pour la mère, il a cependant provoqué des retards du développement chez le rat et des avortements chez le lapin. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal des rats n'a été observé à des expositions correspondant environ – d'après l'AUC – au quadruple de l'exposition humaine à la dose maximale recommandée.
Les événements observés chez les animaux juvéniles étaient généralement typiques d'un corticostéroïde, y compris effets sur les dents en cours de développement ou de croissance continue, et la plupart des événements ont aussi été observés dans les études de toxicité chez les animaux adultes. Ces observations suggèrent que les patients pédiatriques pourraient éventuellement être plus sensibles aux effets des corticostéroïdes inhalés et qu'une augmentation des anomalies dentaires ne peut donc pas être exclue.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines.
La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Le film protecteur ne doit être retiré que juste avant la première utilisation de l'inhalateur.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Voir la notice d'emballage pour un mode d'emploi détaillé d'Arnuity Ellipta.
L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet dessiccant dans une barquette en feuille composite. La barquette protège l'inhalateur de l'humidité et ne doit donc être ouverte que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet de dessiccant doit être jeté.
Lorsque l'inhalateur est sorti de son emballage, il est en position «fermé». Ne pas l'ouvrir avant d'être prêt(e) à inhaler une dose de médicament.
Si le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta est ouvert, puis refermé sans que le médicament soit inhalé, la dose sera perdue. Cette dose restera enfermée dans l'inhalateur en toute sécurité, mais ne pourra plus être inhalée. Ainsi, l'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.
Il n'est pas nécessaire de procéder à une vérification du fonctionnement correct ou à une préparation particulière de l'inhalateur Ellipta avant la première utilisation. 5
Remarque importante
Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Le compteur indique exactement 30 doses lors de la première utilisation de l'inhalateur. Il retire une unité du compte chaque fois que le couvercle a été ouvert. Lorsqu'il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l'utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de doses est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est désormais vide. Si vous ouvrez à nouveau le couvercle, le compteur de doses à moitié rouge deviendra entièrement rouge.

Numéro d’autorisation

65707 (Swissmedic)

Présentation

Arnuity Ellipta 46
Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
Arnuity Ellipta 90
Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B
Arnuity Ellipta 182
Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Mai 2023