Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone administré par inhalation était en moyenne de 14%. La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone était faible, en moyenne de 1,3%. En raison de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au furoate de fluticasone après son administration par inhalation est due essentiellement à la résorption de la partie de la dose parvenue dans les poumons.
Distribution
Après administration intraveineuse, le furoate de fluticasone est distribué largement, avec des volumes de distribution moyens de 661 l à l'état d'équilibre.
Le furoate de fluticasone présente une faible association aux globules rouges. Des essais in vitro ont démontré une forte liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques, atteignant en moyenne >99,6% dans le plasma humain.
Aucune réduction de la liaison aux protéines plasmatiques n'a été constatée in vitro chez les participants présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Le furoate de fluticasone est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais une administration concomitante de furoate de fluticasone et d'inhibiteurs de la P-gp ne devrait guère influencer l'exposition systémique au furoate de fluticasone. Aucune étude de pharmacologie clinique n'a été effectuée avec des inhibiteurs spécifiques de la P-gp et le furoate de fluticasone.
Métabolisme
Les données in vitro permettent de conclure que la métabolisation du furoate de fluticasone s'effectue essentiellement par des voies réactionnelles dépendant du CYP3A4.
Le furoate de fluticasone est surtout dégradé par hydrolyse de la fonction S-fluorométhyl-carbothioate et transformé en métabolites présentant des effets corticostéroïdes significativement réduits.
Une étude d'interaction au niveau du CYP3A4 auprès de volontaires sains a été effectuée avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol 200/25 µg et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 36% de l'AUC(0-24) moyenne et de 33% de la Cmax moyenne du furoate de fluticasone. L'augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures.
Élimination
Le furoate de fluticasone administré par voie orale chez l'être humain a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites, presque exclusivement dans les selles; <1% de la dose radiomarquée a été retrouvée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du FF administré par inhalation de FF/VI a été de 24 heures en moyenne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Des méta-analyses pharmacocinétiques de population ont été effectuées sur le furoate de fluticasone à partir des études de phase III auprès de patients asthmatiques. L'influence des co-variables démographiques (âge, sexe, poids, IMC, couleur de peau, origine ethnique) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone a été évaluée dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population.
Enfants et adolescents
Une analyse pharmacocinétique de population suggère qu'au steady-state, l'exposition systémique au furoate de fluticasone après la prise quotidienne de 100 µg une fois par jour chez des enfants (âgés de 5 à 12 ans ) est comparable à l'exposition systémique observée chez des adultes et des adolescents après une prise quotidienne de 100 µg une fois par jour.
La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Arnuity Ellipta n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 5 ans.
Patients âgés
Aucun indice suggérant une influence de l'âge (chez les patients jusqu'à 84 ans) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone chez les patients asthmatiques n'a été trouvé.
Troubles de la fonction rénale
Une étude sur la pharmacologie clinique du furoate de fluticasone en association avec le vilantérol indique qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au furoate de fluticasone en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.
Troubles de la fonction hépatique
Après l'administration répétée de furoate de fluticasone/vilantérol pendant 7 jours, les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique âgées de 18 ans et plus (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au furoate de fluticasone (pouvant aller d'après l'AUC(0-24) jusqu'au triple) par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique.
Chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone sous furoate de fluticasone/vilantérol 200/25 µg était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. L'exposition systémique au furoate de fluticasone, normalisée en fonction de la dose, était similaire chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (stades Child-Pugh B ou C).
Chez les patients de 12 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale autorisée est d'une inhalation d'Arnuity Ellipta 90 une fois par jour.
Sexe, poids corporel et IMC
Dans une analyse pharmacocinétiques de population de données cliniques provenant d'études de phase III, aucun indice n'a suggéré une influence du sexe, du poids corporel ou de l'IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone.
Un ajustement posologique en fonction du poids, du sexe ou de l'IMC n'est pas nécessaire.
Autres groupes particuliers de patients
Chez les patients asthmatiques, les valeurs estimées de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-est étaient supérieures jusqu'à 43% à celles chez les personnes d'origine caucasienne. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur la survenue d'effets indésirables (p.ex. une suppression de l'axe HHS).