Propriétés/Effets

Code ATC
J07AH09
Classe pharmacothérapeutique: vaccins méningococciques.
Mécanisme d'action
L'immunisation avec Bexsero vise à stimuler la production d'anticorps bactéricides qui reconnaissent les antigènes vaccinaux NHBA, NadA, fHbp et PorA P1.4 (l'antigène immunodominant présent dans le composant VME de la souche méningococcique néo-zélandaise NZ98/254 du sérogroupe B) et pourraient protéger des infections invasives à méningocoques (IIM). Comme ces antigènes sont exprimés différemment en fonction des souches, les méningocoques qui les expriment à des taux suffisants sont susceptibles d'être tués par les anticorps produits par le vaccin.
On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité clinique de Bexsero en cas d'infections invasives à méningocoques B.
Lors d'une étude menée en Angleterre, Bexsero n'a eu aucun effet sur la colonisation nasopharyngée par des méningocoques du sérogroupe B chez quelques 3000 étudiants âgés de 18 à 24 ans (9% sous Bexsero contre 8% sous le vaccin témoin). Ce résultat a été confirmé aussi bien un mois après la 2ème dose qu'au cours de l'année qui a suivi.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
L'efficacité de Bexsero n'a pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques. En revanche, l'induction de réponses en anticorps bactéricides dans le sérum (source du complément humain; hSBA) vis-à-vis de chacun des antigènes vaccinaux a été étudiée (voir «Immunogénicité»). Pour les méningocoques B, aucun titre d'anticorps hSBA définitivement protecteur n'est connu. L'efficacité et l'impact du vaccin ont été démontrés lors de l'utilisation dans la pratique clinique (en situation dite réelle).
Données en situation réelle («real world settings»)
Au Royaume-Uni, Bexsero a été introduit dans le programme national de vaccination (PNV) en septembre 2015 sous la forme d'un schéma de primovaccination à deux doses chez les nourrissons (administration aux âges de 2 et 4 mois) suivi d'une dose de rappel (à l'âge de 12 mois). Dans ce contexte, Public Health England (PHE) a mené une étude observationnelle de 3 ans au niveau national couvrant l'ensemble de la cohorte de naissance. La couverture vaccinale était très élevée; 92,5% des nourrissons avaient terminé la primovaccination avant leur premier anniversaire et 87,9% avaient reçu les trois doses avant l'âge de deux ans.
Après trois ans de ce programme, une réduction statistiquement significative de 75% [rapport des taux d'incidence (IRR) de 0,25 (IC à 95%: 0,19-0,36)] des cas de maladies invasives à méningocoques du groupe B a été observée chez les nourrissons éligibles au vaccin, indépendamment du statut vaccinal des nourrissons ou de la couverture prévue de la souche méningococcique du groupe B.
Dans la même étude, l'efficacité estimée du vaccin en cas de primovaccination avec deux doses et d'une dose de rappel contre tous les cas de MenB était de 59,1% (IC à 95%, -31,1 à 87,2). Le large intervalle de confiance peut s'expliquer par le faible nombre de cas et le taux élevé de couverture vaccinale.
Immunogénicité
Les réponses en anticorps bactéricides du sérum à chacun des antigènes vaccinaux NadA, fHbp, NHBA et PorA P1.4 ont été évaluées en utilisant quatre souches de référence de méningocoques B. Les anticorps bactéricides dirigés contre ces souches ont été mesurés au moyen d'un dosage des titres d'anticorps bactéricides dans le sérum humain comme source de complément (hSBA). Des données de la souche de référence pour le NHBA ne sont disponibles dans aucun schéma de vaccination. Les hSBA présentent, en fonction du laboratoire, une certaine marge de variations (voir les études immunologiques).
La plupart des études primaires sur l'immunogénicité étaient des études cliniques multicentriques randomisées et contrôlées. L'immunogénicité a été évaluée chez les nourrissons, les enfants, les adolescents et les adultes (jusqu'à 24 ans).
Immunogénicité chez les nourrissons et les enfants
Dans les études sur des nourrissons, les participants ont reçu trois doses de Bexsero à l'âge de 2, 4 et 6 mois ou de 2, 3 et 4 mois et une dose de rappel dans leur deuxième année de vie (à l'âge de 12 mois). Du sérum a été prélevé avant la vaccination, un mois après la troisième dose de vaccin (voir tableau 1) et un mois après la dose de rappel (voir tableau 2). Dans une étude d'extension, la persistance de la réponse immunitaire a été évaluée un an après la dose de rappel (voir tableau 2). L'immunogénicité après deux ou trois doses suivies d'une dose de rappel a été évaluée chez des nourrissons âgés de 2 à 5 mois dans une autre étude clinique (voir tableau 3). L'immunogénicité après deux doses a également été documentée dans une autre étude menée sur des nourrissons âgés de 6 à 8 mois au moment de la vaccination (voir tableau 5).
Les enfants non vaccinés auparavant ont également reçu deux doses au cours de la deuxième année de vie, la persistance des anticorps ayant été mesurée un an après la deuxième dose (voir tableau 5).
Immunogénicité chez les nourrissons âgés de 2 à 5 mois
Primovaccination en trois doses suivie d'une dose de rappel
Les données relatives à l'immunogénicité un mois après l'administration de trois doses de Bexsero à l'âge de 2, 3 et 4 mois et de 2, 4 et 6 mois sont résumées dans le tableau 1. Les réponses en anticorps bactéricides un mois après la troisième dose de vaccin contre les souches méningococciques de référence étaient élevées contre les antigènes fHbp, NadA et PorA P1.4 dans les deux schémas vaccinaux de Bexsero. Les réponses bactéricides contre l'antigène NHBA étaient également élevées chez les nourrissons vaccinés selon le schéma à 2, 4, 6 mois, mais cet antigène semblait moins immunogène dans le schéma à 2, 3, 4 mois. La pertinence clinique de cette immunogénicité réduite de l'antigène NHBA dans ce schéma de vaccination est inconnue.
Tableau 1: Réponse en anticorps bactéricides sériques un mois après la troisième dose de Bexsero lors d'une administration à l'âge de 2, 3 et 4 mois ou de 2, 4 et 6 mois

Les données concernant la dose de rappel après une quatrième dose de Bexsero administrée à l'âge de 12 mois sont résumées dans le tableau 2. La persistance de la réponse immunitaire un an après la dose de rappel est également présentée dans le tableau 2.
Tableau 2: Réponse en anticorps bactéricides sériques après une dose de rappel à l'âge de 12 mois suivant une primovaccination administrée à l'âge de 2, 3 et 4 mois ou de 2, 4 et 6 mois, et persistance des anticorps bactéricides avant la dose de rappel

Primovaccination en deux doses suivie d'une dose de rappel
L'immunogénicité après une primovaccination en deux doses (administrées à l'âge de 3,5 et 5 mois) ou en trois doses de Bexsero (administrées à l'âge de 2,5; 3,5 et 5 mois), suivie d'une dose de rappel chez les nourrissons ayant débuté la primovaccination entre l'âge de 2 et 5 mois a été évaluée au cours d'une autre étude clinique de phase III. Les pourcentages de sujets vaccinés ayant atteint un titre hSBA ≥16 variaient de 23% à 100% un mois après la seconde dose et de 36% à 100% un mois après la troisième dose. Un mois après la dose de rappel administrée 6 mois après la dernière dose de primovaccination, les pourcentages de nourrissons séropositifs variaient de 70% à 100% après le schéma en 2 doses et de 57% à 100% après le schéma en trois doses (voir tableau 3).
Tableau 3: Réponse en anticorps bactéricides sériques un mois après la deuxième dose de Bexsero lors d'une administration à l'âge de 3,5 et 5 mois ou un mois après la troisième dose de Bexsero lors d'une administration à l'âge de 2,5; 3,5 et 5 mois ainsi qu'un mois après la dose de rappel à l'âge de 11 mois pour les deux schémas vaccinaux

La persistance des anticorps a été évaluée dans une étude d'extension chez des enfants âgés de 3 à 4 ans. Les pourcentages d'enfants ayant atteint un titre hSBA ≥16 deux à trois ans après une primovaccination antérieure en deux doses ou trois doses suivies d'une dose de rappel par Bexsero étaient comparables (respectivement entre 9% et 83,1% et entre 9,7 et 74,2%). Dans la même étude, la réponse à une dose supplémentaire, administrée deux à trois ans après la dose de rappel, indiquait une mémoire immunologique, démontrée par une forte réponse en anticorps contre tous les antigènes contenus dans Bexsero (respectivement entre 51,9% et 98,9% et entre 50% et 99%). Ces observations concordent avec une immunisation suffisante du nourrisson, aussi bien avec une primovaccination en deux doses qu'en trois doses de Bexsero, suivies d'une dose de rappel (voir tableau 4).
Tableau 4: Persistance des anticorps bactéricides après un schéma de primovaccination en 2 doese et en 3 doses chez le nourrisson et réponse immunitaire après la dose de rappel à l'âge de 35 à 47 mois

Immunogénicité chez les nourrissons âgés de 6 à 11 mois et les enfants âgés de 12 à 23 mois
L'immunogénicité après l'administration de deux doses à deux mois d'intervalle chez des enfants âgés de 6 à 23 mois a été évaluée dans deux études. Les résultats sont résumés dans le tableau 5. Après la série de deux doses chez des nourrissons âgés de 6 à 8 mois ainsi que chez des enfants âgés de 13 à 15 mois, il y avait un pourcentage élevé de sujets vaccinés séropositifs contre tous les antigènes vaccinaux. Les résultats étaient comparables dans les groupes d'âge étudiés. Les données relatives à la persistance des anticorps sont également présentées dans le tableau 5.
Tableau 5: Réponse en anticorps bactéricides sériques après une vaccination par Bexsero à l'âge de 6 et 8 mois ou de 13 et 15 mois ainsi qu'un mois après la dose de rappel, et persistance des anticorps bactéricides

Immunogénicité chez les enfants âgés de 2 à 10 ans
L'immunogénicité après deux doses de Bexsero administrées à un ou à deux mois d'intervalle chez des enfants âgés de 2 à 10 ans a été évaluée dans une étude clinique initiale de phase III et son étude d'extension. Dans l'étude initiale, les participants ont reçu deux doses de Bexsero à deux mois d'intervalle. Un fort pourcentage des enfants a montré des réponses en anticorps contre tous les antigènes du vaccin après le schéma vaccinal en deux doses.
Dans l'étude d'extension, dans laquelle deux doses de Bexsero ont été administrées à un mois d'intervalle à des enfants non vaccinés, des pourcentages élevés de participants étaient séropositifs un mois après la deuxième dose.
La même étude a également évalué la persistance des anticorps et la réponse à une dose de rappel chez les enfants ayant reçu une primovaccination en deux doses aux âges de 2 à 5 ans ou de 6 à 10 ans. Après 24 à 36 mois, les pourcentages de sujets ayant atteint un titre hSBA ≥16 ont baissé et variaient entre 12% et 58% pour toutes les souches. La réponse à une dose de rappel administrée 24 à 36 mois après la fin de la primovaccination indiquait une mémoire immunitaire, puisque les pourcentages de participants séropositifs étaient compris entre 79% et 99% pour toutes les souches.
Toutes les données sont résumées dans le tableau 6.
Tableau 6: Réponse en anticorps bactéricides sériques un mois après la deuxième dose de Bexsero chez des enfants âgés de 2 à 10 ans, persistance des anticorps bactéricides et réponse immunitaire un mois après la dose de rappel

Immunogénicité chez les adolescents (à partir de 11 ans) et chez les adultes
L'immunogénicité de Bexsero après l'administration de 2 doses a été étudiée chez des personnes âgées de 11 à 24 ans. Au moyen de la méthode de dosage hSBA, les anticorps bactéricides ont été mesurés dans le sérum, trois souches ayant été utilisées pour évaluer la réponse à l'un des trois antigènes vaccinaux, à savoir fHbp, NadA ou PorA P1.4, qui sont prévalents dans les souches américaines. Dans les études, le pourcentage de personnes ayant obtenu un titre hSBA au moins multiplié par 4 pour chacune des trois souches ainsi que le pourcentage de personnes dont le titre pour l'ensemble des trois souches était supérieur ou égal à la limite inférieure de quantification (lower limit of quantitation, LLOQ) du dosage (réponse combinée) ont été évalués. La LLOQ était définie comme la plus petite quantité d'anticorps contenue dans un échantillon pouvant être déterminée de façon fiable. Les données disponibles ont montré que les titres initiaux d'anticorps variaient d'une population à l'autre.
Dans une étude clinique menée au Canada et en Australie, des adolescents âgés de 11 à 17 ans ont reçu 2 doses de Bexsero à 1 mois d'intervalle. Les réponses hSBA 1 mois après la 2ème dose sont représentées dans le tableau 7.
Tableau 7: Taux de réponse en anticorps bactéricides après 2 doses de Bexsero, administrées à 1 mois d'intervalle à des adolescents canadiens et australiens (étude V72_41)a

Abréviations: IC = intervalle de confiance; hSBA = activité bactéricide dans le sérum, mesurée au moyen du complément humain; LLOQ = limite inférieure de quantification
a Population d'immunogénicité évaluable (âge: de 11 à 17 ans).
b Réponse hSBA multipliée par 4 ou plus définie comme: hSBA après la vaccination ≥1:16 chez les participants avec hSBA <1:4 avant la vaccination, titre après la vaccination d'au moins 4 fois la LLOQ chez les participants avec hSBA ≥1:4 mais <LLOQ avant la vaccination et multiplication par 4 après la vaccination chez les participants avec hSBA ≥LLOQ avant la vaccination.
c LLOQ = 1:16 pour H44/76; 1:16 pour 5/99; 1:8 pour NZ98/254.
d Une réponse hSBA combinée signifie que hSBA est ≥LLOQ pour l'ensemble des 3 souches indexées de méningocoques B.
Dans une étude clinique contrôlée et randomisée incluant des étudiants universitaires âgés de 18 à 24 ans menée en Grande-Bretagne, les réponses hSBA obtenues 1 mois et 11 mois après l'administration de la deuxième dose ont été déterminées pour un sous-groupe des participants à l'étude ayant reçu Bexsero (Tableau 8).
Tableau 8: Taux de réponse en anticorps bactéricides après 2 doses de Bexsero, administrées à 1 mois d'intervalle à des étudiants universitaires britanniques (étude V72_29)a

Abréviations: IC = intervalle de confiance; hSBA = activité bactéricide dans le sérum, mesurée au moyen du complément humain; LLOQ = limite inférieure de quantification
a Population d'immunogénicité évaluable (âge: de 18 à 24 ans).
b Réponse hSBA multipliée par 4 ou plus définie comme: hSBA après la vaccination ≥1:16 chez les participants avec hSBA <1:4 avant la vaccination, titre après la vaccination d’au moins 4 fois la LLOQ chez les participants avec hSBA ≥1:4 mais <LLOQ avant la vaccination et multiplication par 4 après la vaccination chez les participants avec hSBA ≥LLOQ avant la vaccination.
c LLOQ = 1:16 pour H44/76; 1:8 pour 5/99; 1:16 pour NZ98/254.
d Une réponse hSBA combinée signifie que hSBA est ≥LLOQ pour l'ensemble des 3 souches indexées de méningocoques B.
Les données de persistance des anticorps chez les adolescents ont été obtenues dans le cadre d'une étude d'extension de phase III. Environ 7,5 ans après la fin de la primovaccination en deux doses administrées à l'âge de 11-17 ans, le pourcentage de sujets avec un titre hSBA ≥16 diminuait, variant pour toutes les souches de 18,6% à 78,3%. La réponse à une dose de rappel administrée 7,5 ans après la fin de la primovaccination indiquait une mémoire immunitaire puisque les pourcentages de sujets atteignant un titre hSBA ≥16 variaient entre 85,8% et 100% pour toutes les souches.
Cette même étude a évalué également les données de persistance des anticorps issues d'une étude initiale de phase III supplémentaire menée chez les adolescents. Environ 4 ans après la fin de la primovaccination en deux doses administrées à l'âge de 11-17 ans, le pourcentage de sujets avec un titre hSBA ≥16 diminuait, variant pour toutes les souches de 4,9% à 71,6%. La réponse à une dose de rappel administrée 4 ans après la fin de la primovaccination indiquait une mémoire immunitaire puisque les pourcentages de sujets atteignant un titre hSBA ≥16 variaient entre 73,2% et 100% pour toutes les souches.
Le tableau 9 résume tous les résultats.
Tableau 9: Persistance des anticorps bactéricides après un schéma de primovaccination en 2 doses chez des adolescents et réponse immunitaire après la dose de rappel

Immunogénicité dans des populations spéciales
Enfants et adolescents présentant un déficit en complément, une asplénie ou une dysfonction splénique
Au cours d'une étude clinique de phase III, des enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et présentant un déficit en complément (40), une asplénie ou une dysfonction splénique (107), et des enfants en bonne santé du même âge (85) ont reçu 2 doses de Bexsero à 2 mois d'intervalle. Les résultats sont résumés ci-après dans le tableau 10. Voir aussi «Mises en garde et précautions».
Tableau 10: Réponse en anticorps bactéricides sériques au début de l'étude et un mois après la deuxième dose chez des personnes présentant un déficit en complément ou une asplénie et chez des personnes en bonne santé après un schéma de primovaccination en 2 doses