Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX08
Mécanisme d'action
Le teduglutide est un analogue du glucagon-like peptide-2 humain (GLP-2), un peptide naturellement secrété par les cellules L de la portion distale de l'intestin. Comme le GLP-2, le teduglutide est un peptide formé de 33 acides aminés, dans lequel l'alanine en deuxième position de l'extrémité N-terminale est remplacée par la glycine. Cette substitution d'un seul acide aminé par rapport au GLP-2 d'origine naturelle confère in vivo une résistance à la dégradation par l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), ce qui entraîne un allongement de la demi-vie pour le teduglutide. Le GLP-2 augmente l'irrigation sanguine de l'intestin et du système porte, diminue la motilité intestinale et inhibe la sécrétion d'acide gastrique. Le teduglutide se lie aux récepteurs du glucagon-like peptide-2, que l'on retrouve dans les sous-populations intestinales de cellules entéroendocrines, de myofibroblastes sous-épithéliaux et de neurones entériques du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux de l'intestin. L'activation de ces récepteurs déclenche la libération locale de plusieurs médiateurs, dont le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), le monoxyde d'azote et le facteur de croissance des kératinocytes (KGF). Il est démontré que le teduglutide préserve l'intégrité de la muqueuse, en favorisant la réparation et la croissance normale de l'intestin par une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes.
Pharmacodynamique
Au vu des résultats des études précliniques et du mécanisme d'action du teduglutide (notamment ses effets trophiques sur la muqueuse intestinale), il semble qu'il existe un risque accru de développement de néoplasies de l'intestin grêle et/ou du côlon. Les études cliniques n'ont pas permis d'exclure ni de confirmer ce risque accru.
La capacité du Revestive à améliorer la résorption intestinale des liquides et des nutriments a été examinée auprès de 17 patients adultes présentant un syndrome du grêle court, dans une étude multicentrique ouverte de détermination de dose conduite pendant une durée de 21 jours et prévoyant des doses quotidiennes de 0,03, 0,10 et 0,15 mg/kg (n =2 à 3 par groupe de dosage). À l'exception du dosage de 0,03 mg/kg une fois par jour, tous les dosages considérés et administrés par voie sous-cutanée (au niveau de l'abdomen) ont permis de réduire l'excrétion stomique ou l'excrétion fécale des liquides et macronutriments, ont renforcé la résorption gastro-intestinale des liquides (poids humide) d'environ 750 à 1000 ml/jour et ont conduit à une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes de la muqueuse intestinale.
À une dose quatre fois supérieure à la dose maximale recommandée, Revestive n'a pas induit une prolongation cliniquement significative du segment QTc.
Efficacité clinique
Adultes
L'efficacité clinique et la sécurité de Revestive chez les patients adultes présentant un syndrome du grêle court découlent de deux études internationales multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo – ces études ont été conduites auprès d'adultes présentant un syndrome du grêle court et dépendant d'une nutrition parentérale / prise en charge par intraveineuse (NP i.v.), ainsi que des deux études d'extension ouvertes correspondantes. L'efficacité, la sécurité et la tolérance au Revestive ont été étudiées chez des patients dépendant d'une nutrition parentérale / intraveineuse (NP i.v.) depuis au moins 12 mois et nécessitant une nutrition parentérale au moins trois fois par semaine. Dans ces études, 173 patients ont reçu du Revestive sous forme d'injections sous-cutanées et à des dosages de 0,05 mg/kg (n = 134) ou 0,10 mg/kg (n = 39).
Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus de toute participation aux études: entérite radique persistante, maladie cœliaque, sprue réfractaire ou tropicale, pseudo-obstruction, atteinte inflammatoire active de l'intestin nécessitant un traitement chronique à base d'immunosuppresseurs, altération prémaligne ou maligne relevée par biopsie du colon, pancréatite chronique, cholécystite et affaiblissement du système immunitaire (par ex. SIDA, déficit immunitaire combiné sévère).
Étude pivot en double aveugle CL0600-020: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 43) ou un placebo (n = 43) ont été administrés pendant 24 semaines à raison d'une injection sous-cutanée par jour, après une optimisation et une stabilisation du volume de NP i.v. pour tous les patients. Des ajustements du volume de NP i.v. (jusqu'à 30% de réduction) et des évaluations cliniques ont été pratiqués après 2, 4, 8, 12, 16, 20 et 24 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité reposait sur la réponse clinique du sujet aux semaines 20 et 24, définie comme une réduction d'au moins 20% du volume hebdomadaire de NP i.v. par rapport à la valeur initiale (immédiatement avant la randomisation).
63% (27/43) des patients traités avec Revestive ont présenté une réponse clinique telle que définie ci-dessus, contre 30% (13/43) des patients recevant le placebo (p = 0,002).
En semaine 24, la réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s'élevait à 4,4 litres pour les patients traités par Revestive (avec une valeur initiale de 12,9 litres/semaine avant le traitement), contre 2,3 litres pour les patients sous placebo (avec une valeur initiale de 13,2 litres/semaine avant le traitement) (p < 0,001).
Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v., 21 sujets traités par Revestive (49%) ont affiché une diminution d'au moins un jour, contre 9 patients sous placebo (21%).
Étude CL0600-021: CL0600-021 était une étude ouverte de prolongation de l'étude CL0600-020 et qui a été conduite durant deux ans, au cours de laquelle les 88 patients ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour. 97 pour cent (76/78) des patients ayant achevé l'étude CL0600-020 ont participé à l'étude CL0600-021 (37 du groupe sous teduglutide; 39 du groupe sous placebo), auxquels sont venus s'ajouter 12 autres patients ayant participé aux phases d'optimisation et de stabilisation mais n'ayant pas été randomisés dans l'étude CL0600-020.
65 sujets ont achevé l'étude CL0600-021, dont 30 ayant ainsi suivi un traitement par teduglutide durant 30 mois (c'est-à-dire y compris les 6 mois du traitement par teduglutide dans l'étude CL0600-020). La réduction moyenne de nutrition parentérale s'élevait à 7,55 l/semaine pour ces 30 patients. 28 de ces 30 patients ont atteint une réduction du volume de NP i.v. hebdomadaire d'au moins 20%. Ce taux de réponse de 20% était compris entre 55% et 67% pour les patients traités pendant 24 mois (sous placebo durant l'étude pivot ou non recrutés). Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v. par semaine, une réduction d'au moins 1, 2 et 3 jours a été atteinte au terme de l'étude chez respectivement 21 (70%), 18 (60%) et 18 (60%) des 30 patients après 30 mois de traitement et chez respectivement 17 (49%), 9 (26%) et 7 (20%) de ces patients après 24 mois de traitement. Après 30 mois, 10 patients étaient entièrement sevrés de la NP i.v. et 3 autres avaient atteint un sevrage total après un traitement de 24 mois.
Étude en double aveugle CL0600-004: Les patients ont été randomisés pour suivre l'un des schémas thérapeutiques suivants, sur une période de 24 semaines: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/dose quotidienne (n = 33), ou placebo (n = 16). Le critère d'évaluation primaire était un score catégorique gradué qui ne s'est pas révélé statistiquement significatif pour la dose élevée. L'évaluation de la réduction du volume de NP i.v. à l'aide d'un critère d'évaluation de réponse secondaire (c'est-à-dire la réduction d'au moins 20% du volume de NP i.v. par rapport à la valeur initiale jusqu'aux semaines 20 et 24) a montré que 46% des patients répondaient au Revestive administré à raison de 0,05 mg/kg/jour, alors que 6% répondaient au placebo. Après 24 semaines, les patients ont atteint une réduction du besoin de nutrition parentérale de 2,5 l/semaine avec les deux dosages de Revestive, contre 0,9 l/semaine pour le placebo. Deux patients du groupe sous 0,05 mg/kg/jour de Revestive étaient sevrés de toute nutrition parentérale en semaine 24.
Étude CL0600-005: CL0600-005 était une étude de prolongation non contrôlée de l'étude CL0600-004, menée à double insu, dans laquelle 65 patients de l'étude CL0600-004 ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour (N = 31) ou 0,10 mg/kg/jour (N = 34), durant au maximum 28 semaines supplémentaires. Après une année de traitement sous Revestive, 75% des patients ayant répondu au traitement lors de l'étude CL0600-004 avaient maintenu une réponse persistante durant l'étude CL0600-005. Dans le groupe sous Revestive 0,05 mg/kg/jour, une réduction d'au moins 20% de la nutrition parentérale a été atteinte chez 68% (17/25) des patients. La réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s'élevait à 4,9 l/semaine (soit une diminution de 52% par rapport à la valeur initiale) après un an de traitement ininterrompu par Revestive. Les patients sevrés de toute NP i.v. au cours de l'étude CL0600-004 n'ont pas nécessité une reprise de la nutrition parentérale durant l'étude CL0600-005. Un patient supplémentaire a pu être sevré de toute nutrition parentérale durant l'étude CL0600-005.
Pédiatrie
Les données d'efficacité présentées proviennent de 2 études contrôlées d'une durée maximale de 24 semaines menées sur des patients pédiatriques. Ces études incluaient 101 patients dans les groupes d'âge suivants: 5 patients âgés de 1 à 2 ans, 56 patients âgés de 2 à < 6 ans, 32 patients âgés de 6 à < 12 ans, 7 patients âgés de 12 à < 17 ans et 1 patient âgé de 17 à < 18 ans. Dans ces 2 études contrôlées et dans les études d'extension ouvertes appropriées, 89 enfants et adolescents ont été traités de manière prospective par Revestive sur une durée allant jusqu'à 69 semaines.
Bien que le nombre de patients soit trop limité pour permettre une comparaison statistique probante, une réduction cliniquement probante du besoin de support parentéral a été observée dans tous les groupes d'âge.
Étude TED-C14-006
Une étude multicentrique randomisée en double aveugle de 24 semaines a été menée sur 59 patients âgés de 1 à 17 ans nécessitant une nutrition parentérale (NP). Les sujets ont été exclus de l'étude TED-C14-006 quand on ne pensait pas qu'ils puissent passer à l'alimentation orale ou par sonde.
Le but était d'évaluer la sécurité/tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité du teduglutide. Deux posologies de teduglutide ont été étudiées: 0,025 mg/kg/jour (n = 24) et 0,05 mg/kg/jour (n = 26), alors que 9 sujets ont été inclus dans le bras de traitement SOC). La randomisation des groupes de dose Revestive a été stratifiée en fonction de l'âge. Les résultats ci-dessous correspondent aux données du journal des patients du collectif ITT à la posologie recommandée de 0,05 mg/kg par voie sous-cutanée une fois par jour.
Réduction du volume de nutrition parentérale
Le critère d'évaluation principal était une diminution du volume de nutrition parentérale d'au moins 20% à la fin du traitement par rapport à la valeur initiale. D'après les données des journaux des patients, 18 participants (69,2%) du groupe traité avec 0,05 mg/kg/jour ont atteint le critère d'évaluation principal; 1 participant (11,1%) du bras SOC a atteint ce critère d'évaluation.
La variation moyenne du volume de NP à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg/jour était de -23,3 (± 17,50) ml/kg/jour (-41,6% [± 28,90]). La variation moyenne dans le bras SOC était de -6,0 (± 4,5) ml/kg/jour (soit -10,2% [± 13,59]).
Réduction de la durée des perfusions
Sur la base des données des journaux des patients, la variation moyenne du nombre de jours avec perfusion de NP à la semaine 24 dans le groupe traité avec 0,05 mg/kg était de -1,3 (± 2,24) jour par semaine (-21,3% [± 34,09]) par rapport à la valeur initiale. Le nombre de jours de perfusion de NP n'a pas baissé dans le bras SOC.
La variation moyenne du nombre d'heures/jour de perfusion de NP par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg était de -3,0 (±3,84) heures/jour (-26,1% [±36,14%]). La variation correspondante dans la cohorte SOC était de -0,2 (±0,69) heures/jour (-1,8% [±5,89%]).
Autonomie entérale
3 des participants du groupe traité avec 0,05 mg/kg ont atteint l'autonomie entérale à la semaine 24 au plus tard.
Extension de l'étude TED-C14-006 (étude SHP633-304)
L'étude SHP633-304 était une étude d'extension ouverte prospective portant sur la sécurité et l'efficacité à long terme chez les enfants et les adolescents qui avaient terminé l'étude TED-C14-006.
À la fin de la période de collecte des données, 44 participants de l'étude d'extension ont reçu un traitement par Revestive.
29 participants recevant Revestive tant dans l'étude principale que dans l'étude d'extension ont achevé au moins une période de traitement par Revestive de 24 semaines dans l'étude d'extension. Chez 12 de ces 29 participants (41,4%), une reprise du traitement par Revestive a été nécessaire avant la fin de la première période de suivi de 4 semaines car leur état clinique se détériorait.
Réduction du volume de la nutrition parentérale
30 des 43 participants (69,8%) ont atteint une réduction du volume de NP hebdomadaire d'au moins 20% entre le début de l'étude principale et la fin de la première période de traitement de 24 semaines de l'étude d'extension. La variation moyenne du volume de NP était de -23,3 (±18,55) ml/kg/jour (-43,0% [34,38%]).
Réduction de la durée de perfusion
Entre le début de l'étude principale et la fin de la première période de traitement de 24 semaines, la variation moyenne du nombre de jours avec perfusion de NP était de -1,3 (±2,44) jour/semaine (-22,0% [±40,27%]). La variation moyenne de la durée de perfusion de NP en heures/jour était de -3,7 (±3,91) heures/jour (-33,4% [±36,26%]).
Autonomie entérale
Dans l'ensemble, 7/43 participants (16,3%) ont atteint l'autonomie entérale (dont 5 déjà durant l'étude principale) à la fin de la collecte des données au plus tard. Les 7 participants avaient tous été dépendants de la NP pendant au moins 4 ans avant cela.
Étude TED-C13-003
Le teduglutide a été étudié dans le cadre d'une étude clinique ouverte de 12 semaines sur 42 patients pédiatriques âgés de 1 à 14 ans atteints du SGC et nécessitant une NP.
Trois posologies du teduglutide ont été évaluées sur une durée de 12 semaines: 0,0125 mg/kg/jour (n = 8), 0,025 mg/kg/jour (n = 14) et 0,05 mg/kg/jour (n = 15). Cinq participants à l'étude ont été inclus dans une cohorte SOC.
Les résultats de cette étude ont montré les variations cliniques les plus pertinentes dans la réduction du volume de NP et des calories ainsi que dans le sevrage total de la nutrition parentérale dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg/jour en comparaison avec les groupes de dose traités avec 0,0125 mg/kg/jour, 0,025 mg/jour et le groupe de traitement standard.
Les résultats d'efficacité dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg/jour de cette étude concordaient avec ceux de l'étude pédiatrique prolongée TED-C14-006.
Extension de TED-C13-003 (étude SHP633-303)
Il s'agissait d'une étude d'extension ouverte, prospective et rétrospective de l'étude TED-C13-003 portant sur la sécurité et l'efficacité à long terme de Revestive.
Dans la partie rétrospective, 5 participants avaient été traités par Revestive pendant une durée moyenne de 42,9 semaines. Sur la base des données de prescription par le médecin, l'utilisation au long cours de Revestive était temporellement associée à une réduction du volume de NP et des calories ainsi que des jours/semaine et des heures/jour prescrits. L'autonomie entérale a été atteinte par 2 (40%) participants. Des variations minimes des valeurs moyennes de ces paramètres ont été observées chez les 24 participants qui n'avaient pas été traités par Revestive au cours du suivi rétrospectif de 2,4 à 3,3 ans.
À la fin de la période de collecte des données, 16 participants avaient reçu Revestive dans la phase rétrospective. Sur la base des données des journaux des patients, 10 (62,5%) de ces participants avaient atteint une réduction du volume de NP d'au moins 20% entre le début de l'étude et la fin de la première période de traitement de 24 semaines de l'étude d'extension.
Chez 6 des 13 participants (46,2%) qui avaient achevé la première période de traitement de 24 semaines, une reprise du traitement par le teduglutide a été nécessaire avant la fin de la période de traitement de suivi de 4 semaines car leur état nutritionnel s'était détérioré.