Données précliniques

Des hyperplasies de la vésicule biliaire, des voies biliaires hépatiques et du canal pancréatique ont été observées dans des études de toxicologie subchronique et chronique effectuées sur des animaux adultes. Ces résultats concordaient avec les effets pharmacologiques du teduglutide et étaient réversibles à différents degrés durant une période de récupération de 8 à 13 semaines suivant une administration chronique.
Données sur la toxicité chez les animaux juvéniles
Dans une étude de toxicité réalisée sur des animaux juvéniles, le teduglutide a été administré par voie sous-cutanée à une posologie de 1, 5 et 25 mg/kg/jour deux fois par jour à des miniporcs Göttingen, depuis la mise à la mamelle jusqu'au sevrage (à partir du 7e jour postnatal et pour une durée de 90 jours), suivie d'une période de récupération de 13 semaines. L'exposition (ASC) après ces doses était 24, 50 et 340 fois supérieure, respectivement, à l'exposition clinique pédiatrique atteinte à l'âge de 1 à 11 ans avec 0,05 mg/kg et 20, 42 et 283 fois supérieure à l'exposition clinique pédiatrique atteinte à l'âge de 12 à 17 ans avec 0,05 mg/kg.
Chez les animaux juvéniles, le teduglutide avait les mêmes effets pharmacologiques et résultats toxicologiques sur les organes cibles (effets entérotrophiques, hyperplasie de la muqueuse de la vésicule biliaire et des voies biliaires, réactions au site d'injection) que chez des animaux adultes sains et normaux d'autres espèces; ces effets s'atténuaient sur une période de récupération de 13 semaines. Aucune nouvelle toxicité ou toxicité particulière indiquant des risques spécifiques pour la population pédiatrique n'est survenue.
Réactions au site d'injection
Les effets survenus au site d'injection dans les études précliniques (inflammation/fibrose/dégénérescence/cellulite granulomateuse sévère) étaient partiellement réversibles et affectaient différentes espèces, y compris des animaux juvéniles.
Mutagenèse/cancérogenèse
Le teduglutide a fourni un résultat négatif pour le test d'Ames, pour le test d'aberration chromosomique sur les cellules ovariennes du hamster de Chine ainsi que pour un test du micronoyau de la souris in vivo.
Le potentiel carcinogène du teduglutide a été étudié dans des études de carcinogénicité sous-cutanées de deux ans chez la souris et le rat.
Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez la souris et conduite avec des doses sous-cutanées de 1, 3, 5 ou 12,5 mg/kg/jour (2,4, 45,1 ou 185,5 fois l'exposition chez l'Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l'incidence des adénomes papillaires de la vésicule biliaire. L'incidence des adénocarcinomes était augmentée dans le jéjunum des souris mâles recevant 12,5 mg/kg/jour de teduglutide.
Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et conduite avec des doses sous-cutanées de 3, 10 ou 35 mg/kg/jour (9,8, 31,9 ou 155,3 fois l'exposition chez l'Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l'incidence des adénomes de la vésicule biliaire et du jéjunum chez le rat mâle.
Un potentiel cancérogène chez l'Homme ne peut pas être exclu en cas de traitement prolongé.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Des études de toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses de 0, 2, 10 et 50 mg/kg/jour de teduglutide administré par voie sous-cutanée (ce qui correspond à des doses 438 et 420 fois supérieures par rapport à l'ASC à 50 mg/kg/jour). Le teduglutide n'a pas été associé à des effets sur la performance reproductive, le développement embryo-fœtal ou le développement pré- et postnatal (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au teduglutide était très faible pour les fœtus de lapins, de même que pour les jeunes rats allaités.
À des doses sous-cutanées allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (ce qui correspond à 160 fois la dose clinique par rapport à la surface corporelle [SC]), le teduglutide n'a pas révélé d'effet négatif sur la fertilité ni sur la capacité de reproduction de rats mâles et femelles.