Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue de l'oxycodone atteint jusqu'à 87% après administration par voie orale.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'oxycodone sont obtenues après un intervalle médian de 3 à 4 heures, par rapport à 0,75-1,25 heure (valeur médiane) pour les formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide.
Etant donné la courte durée de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone contenue dans Oxycodon-Naloxon-Mepha, ses concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 24 heures.
Par rapport à une prise d'hydrochlorure d'oxycodone/hydrochlorure de naloxone à jeun, on a observé lors de la prise d'hydrochlorure d'oxycodone/hydrochlorure de naloxone à libération prolongée après un petit-déjeuner riche en graisses une hausse cliniquement non significative de 17% maximum pour l'AUC (aire sous la courbe) et de 42% maximum pour la Cmax de l'oxycodone.Oxycodon-Naloxon-Mepha peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le bénéfice de la naloxone est obtenu localement au niveau de l'appareil gastro-intestinal. Après l'absorption, elle est métabolisée de manière intensive dans le foie et l'intestin en 6β-naloxol, en naloxone-3-glucuronide et en 6β-naloxol-glucuronide. En cas d'administration orale, la naloxone présente une biodisponibilité absolue de 2% environ, d'où des concentrations plasmatiques systémiques négligeables et l'absence d'antagonisme significatif de l'effet analgésique central de l'oxycodone. Des analyses pharmacocinétiques sont menées avec le naloxone-3-glucuronide en tant que paramètre de substitution.
Distribution
Le volume de distribution de l'oxycodone à l'état d'équilibre est de 2,6 l/kg et le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 45%.
L'oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.
La naloxone traverse la barrière placentaire. Il n'y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.
Métabolisme
L'oxycodone est métabolisée au niveau hépatique par le système enzymatique du cytochrome P450 en noroxycodone, oxymorphone, noroxymorphone et en divers glucuronides.
L'oxycodone est principalement métabolisée en noroxycodone (métabolite principal) par les enzymes du CYP3A4 et en oxymorphone par le CYP2D6. Ces deux métabolites sont ensuite transformés en noroxymorphone.
La noroxymorphone et surtout l'oxymorphone, deux métabolites, possèdent des propriétés pharmacodynamiques parfois plus prononcées que celles de l'oxycodone.
Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré que des interactions cliniquement significatives entre l'oxycodone-naloxone et d'autres substances sont peu probables.
Élimination
L'oxycodone et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine.
La demi-vie d'élimination de l'oxycodone dans le plasma est d'environ 4,5 heures.
La naloxone est éliminée dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques de l'oxycodone dans les comprimés à liberation prolongée d'Oxycodon-Naloxon-Mepha sont équivalentes à celles de l'oxycodone dans les comprimés à libération prolongée d'Oxycontin administrés en même temps que des comprimés à liberation prolongée de naloxone.
Tous les dosages d'Oxycodon-Naloxon-Mepha sont bioéquivalents proportionnellement à la dose et interchangeables.
Cinétique pour certains groupes de patients
Différence entre sexes
Au cours des études pharmacocinétiques, l'AUC moyenne de l'oxycodone ajustée en fonction du poids corporel était jusqu'à 25% plus élevée chez les femmes non habituées aux opioïdes que chez les hommes.
Troubles de la fonction hépatique
Par comparaison avec les sujets sains, des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et des concentrations plasmatiques plus faibles d'oxymorphone peuvent être relevées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Oxycodone
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 143% (IC à 90%: 111, 184), à 319% (IC à 90%: 248, 411) et à 310% (IC à 90%: 241, 398) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 120% (IC à 90%: 99, 144), à 201% (IC à 90%: 166, 242) et à 191% (IC à 90%: 158, 231) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 108% (IC à 90%: 70, 146), à 176% (IC à 90%: 138, 215) et à 183% (IC à 90%: 145, 221) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Naloxone
Par comparaison avec les sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 411% (IC à 90%: 152, 1112), à 11518% (IC à 90%: 4259, 31149) et à 10666% (IC à 90%: 3944, 28847) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 193% (IC à 90%: 115, 324), à 5292% (IC à 90%: 3148, 8896) et à 5252% (IC à 90%: 3124, 8830) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante de la naloxone n'ont pas pu être calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone sont donc basées sur les valeurs de l'AUCt.
Naloxone-3-glucuronide
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 157% (IC à 90%: 89, 279), à 128% (IC à 90%: 72, 227) et à 125% (IC à 90%: 71, 222) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 141% (IC à 90%:100, 197) en cas d'insuffisance hépatique légère et à 118% (IC à 90%: 84, 166) en cas d'insuffisance hépatique modérée, et a diminué à 98% (IC à 90%: 70, 137) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 117% (IC à 90%: 72, 161) en cas d'insuffisance hépatique légère et diminué à 77% (IC à 90%: 32, 121) et à 94% (IC à 90%: 49, 139) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Troubles de la fonction rénale
Par comparaison avec les sujets sains, les patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et de ses métabolites. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Oxycodone
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 153% (IC à 90%: 130, 182), à 166% (IC à 90%: 140, 196) et à 224% (IC à 90%: 190, 266) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 110% (IC à 90%: 94, 129), à 135% (IC à 90%: 115, 159) et à 167% (IC à 90%: 142, 196) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 149%, à 123% et à 142% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Naloxone
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 2850% (IC à 90%: 369, 22042), à 3910% (IC à 90%: 506, 30243) et à 7612% (IC à 90%: 984, 58871) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 1076% (IC à 90%: 154, 7502), à 858% (IC à 90%: 123, 5981) et à 1675% (IC à 90%: 240, 11676) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont donc été basées sur les valeurs de l'AUCt. L'incapacité à caractériser suffisamment les concentrations plasmatiques de la naloxone chez des sujets sains a pu influer sur les quotients.
Naloxone-3-glucuronide
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 220% (IC à 90%: 148, 327), à 370% (IC à 90%: 249, 550) et à 525% (IC à 90%: 354, 781) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 148% (IC à 90%: 110, 197), à 202% (IC à 90%: 151, 271) et à 239% (IC à 90%: 179, 320) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide n'a pas significativement changé chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés
Oxycodone
En moyenne, l'AUCt de l'oxycodone a augmenté à 118% (IC à 90%: 103, 135) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. En moyenne, la Cmax de l'oxycodone a augmenté à 114% (IC à 90%: 102, 127). La Cmin de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 128% (IC à 90%: 107, 152).
Naloxone
L'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 182% (IC à 90%: 123, 270) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 173% (IC à 90%:107, 208). La Cmin de la naloxone a augmenté en moyenne à 317% (IC à 90%: 142, 708).
Naloxone-3-glucuronide
En moyenne, l'AUCt du naloxone-3-glucuronide a augmenté à 128% (IC à 90%: 113, 147) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 127% (IC à 90%:112, 144). La Cmin du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 125% (IC à 90%: 105, 148).
Polymorphismes génétiques
Un effet analgésique plus faible est possible chez les métabolisateurs lents du CYP2D6 (7-8% des individus de race blanche). Chez les métabolisateurs ultra-rapides du CYP2D6 (2 4% des individus de race blanche), un effet analgésique plus important et un risque d'effets indésirables plus élevé sont possibles.
Usage incorrect et abus
Afin de ne pas compromettre la libération prolongée du principe actif d'Oxycodon-Naloxon-Mepha, les comprimés à liberation prolongée doivent être divisés uniquement au niveau de la rainure prévue à cet effet. Sinon, ils ne doivent être ni fractionnés, ni mâchés, ni réduits en petits morceaux, car cela entraînerait une libération accélérée du principe actif.
La naloxone est biodisponible en cas d'administration parentérale et peut entraîner un antagonisme significatif de l'effet de l'oxycodone.
En cas d'administration intranasale, la naloxone a une vitesse d'élimination lente et présente une demi-vie de 9 heures environ (voie intraveineuse: 1-1,5 h).
Lors d'une étude menée chez des rats dépendants à l'oxycodone, l'administration intraveineuse d'oxycodone/naloxone selon le rapport 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.
Par conséquent, l'utilisation abusive des comprimés à liberation prolongée d'Oxycodon-Naloxon-Mepha ne procurera pas l'effet désiré.