Données précliniques

Résultats des essais avec l'association
L'association oxycodone/naloxone selon le rapport 2:1 a été évaluée dans une étude de quatre semaines chez le rat aux doses de 5/2,5, 50/25 et 200/100 mg/kg et dans une étude de quatre semaines chez le chien aux doses de 5/2,5, 10/5 et 20/10 mg/kg. Aucun effet de synergie au niveau de la toxicité n'est apparu avec l'association par rapport aux monosubstances. Il faut toutefois mentionner que l'exposition à la naloxone administrée à la NOAEL était supérieure à l'exposition clinique chez le chien (facteur 3,7-4,3) et chez le rat (facteur 1,7-3,4), mais que l'exposition à l'oxycodone n'était supérieure que chez le chien (facteur 2,3-2,7). L'exposition chez le rat se situait nettement en dessous de l'exposition chez l'être humain (facteur 0,1-0,2).
Résultats pour les substances utilisées en monothérapie
Mutagénicité
Lors des études in vitro, l'oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentiel clastogène. Cependant, dans des conditions in vivo, aucun effet n'a été observé, même à des doses toxiques. Le risque génotoxique de l'utilisation thérapeutique d'Oxycodon-Naloxon-Mepha chez l'être humain peut être considéré comme faible.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été effectuée avec l'association oxycodone/naloxone.
Le potentiel carcinogène de l'oxycodone a été examiné dans une étude de deux ans menée chez des rats avec une posologie orale allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (soit 0,4 fois une dose chez l'homme de 160 mg/jour). Aucun effet néoplasique n'a été observé.
Une étude de carcinogénicité chez le rat, réalisée sur une période de 24 mois avec la naloxone administrée par voie orale à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, a montré que, dans ces conditions, la naloxone n'est pas cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
On ne dispose d'aucune donnée provenant d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association oxycodone/naloxone.
Les études menées avec les deux substances séparément ont montré que l'oxycodone n'a pas de répercussions sur la fertilité et sur le développement embryonnaire précoce chez le rat mâle et femelle à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg de poids corporel (équivalant à 0,5 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), ni chez le lapin à des doses allant jusqu'à 125 mg/kg de poids corporel (équivalant à 15 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), qui ont eu des effets toxiques sévères chez les mères en période de gestation.
Chez le lapin, l'évaluation statistique des données issues de chaque fœtus a cependant montré une augmentation dose-dépendante des troubles du développement (augmentation de l'incidence de 27 vertèbres présacrées ou des paires de côtes supplémentaires). Lors de l'analyse statistique de ces paramètres sur l'ensemble de la portée, seule l'incidence de 27 vertèbres présacrées était plus élevée et uniquement dans le groupe ayant reçu 125 mg/kg.
Dans une étude portant sur le développement pré- et post-natal chez le rat, la génération F1 du groupe recevant 6 mg/kg/jour présentait un poids corporel inférieur à celui des rats du groupe témoin ayant reçu des doses induisant une diminution du poids et de la prise de nourriture des mères (NOAEL 2 mg/kg de poids corporel).
Au cours d'une étude récente chez l'animal, l'administration prolongée de 15 mg/kg/jour d'oxycodone (équivalant à une dose de 160 mg/jour chez l'être humain) à des mères a entraîné des troubles de l'apprentissage subtils et passagers chez la progéniture mâle, mais pas chez la progéniture femelle. De plus, une réduction pondérale et des modifications au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ont été constatées chez les animaux le jour après leur naissance.
Les études de reproduction standard menées avec la naloxone montrent que des doses orales élevées de naloxone ne sont ni tératogènes ni embryo- ou fœtotoxiques et qu'elles n'influent pas sur le développement péri- et post-natal. La naloxone à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné une augmentation de la mortalité de la progéniture immédiatement après la naissance à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle significative (p.ex. perte de poids, convulsions). Cependant, chez les jeunes animaux survivants, aucun effet sur le développement ou le comportement n'a été observé.