Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD04
Protéine de fusion recombinante consistant en facteur de coagulation IX recombinant associé à une albumine recombinante
Mécanisme d'action
IDELVION (INN: albutrépénonacog alfa) est une protéine de fusion recombinante d'un facteur de coagulation IX recombinant avec une albumine recombinante. IDELVION remplace efficacement le facteur de coagulation IX manquant qui est nécessaire pour l'hémostase et permet de plus longs intervalles entre les doses. La prolongation de la demi-vie d'IDELVION et l'exposition systémique accrue sont réalisées par la fusion avec l'albumine humaine recombinante, qui a une longue demi-vie intrinsèque. L'albumine est une protéine porteuse inerte, naturelle dans le plasma, ayant une longue demi-vie d'environ 20 jours. Elle ne participe pas à la réponse immunitaire ni à la défense immunitaire. La fusion génétique du facteur de coagulation IX recombinant avec l'albumine recombinante prolonge la demi-vie du facteur IX.
Pharmacodynamique
L'hémophilie B est une anomalie héréditaire de la coagulation sanguine, liée au chromosome sexuel, qui conduit à des taux réduits de facteur IX et donc à d'abondantes hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, survenant soit spontanément, soit à la suite de traumatismes dus à des accidents ou à des interventions chirurgicales. Les taux plasmatiques de facteur IX sont accrus par la thérapie substitutive et permettent ainsi une correction temporaire du déficit en ce facteur et une correction des tendances aux hémorragies.
Le facteur IX est activé par le complexe facteur VIIa/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque ainsi que par le facteur XIa dans la cascade intrinsèque de coagulation. En association avec le facteur VIII activé, le facteur IX activé active le facteur X. Ce résultat conduit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, de sorte qu'un caillot peut être formé. Chez des patients atteints d'hémophilie B, l'activité facteur IX est absente ou fortement réduite, ce qui nécessite un traitement substitutif.
Efficacité clinique
Efficacité de la prophylaxie de routine
Les résultats cliniques, qui montrent l'efficacité pour l'indication de la prophylaxie de routine, comprennent les taux annualisés (annuels) d'hémorragies spontanées (TAHs).
Taux annualisés d'hémorragies spontanées
Dans trois études (2004, 3001 et 3002), la survenue d'épisodes hémorragiques au cours de la période de traitement prophylactique a fait l'objet d'enregistrements et les TAHs ont été déterminés.
Sécurité et efficacité chez les adultes et adolescents (≥12 à 65 ans):
Dans l'étude 3001, les patients (n = 19) qui participaient aussi bien au traitement à la demande qu'au traitement prophylactique ont montré une réduction statistiquement significative des taux d'épisodes hémorragiques spontanés ainsi que d'épisodes hémorragiques totaux après le passage du traitement à la demande au traitement prophylactique.
Comparaison des taux annualisés d'hémorragies:

* Basés sur un plan de «paires de patients» (matched pairs design)
†Le total comprend les hémorragies spontanées et traumatiques
IIQ = intervalle interquartile, défini pour le 25e et le 75e centile; ET = écart-type; les patients inclus dans l'étude de l'efficacité clinique sont des patients qui ont reçu au moins une dose du traitement à la demande et une dose pour le traitement prophylactique.
Au cours du traitement à la demande, les patients avaient un TAHs médian de 15,4 épisodes hémorragiques par an et par patient. Après le passage au traitement prophylactique hebdomadaire, le TAHs médian était de 0,00 (intervalle 0,0-4,2) épisode hémorragique par an et par patient. La réduction moyenne et la réduction médiane en pourcentage correspondantes du TAHs étaient respectivement de 96% et de 94% (P <0,0001).
Dans l'étude 3001, 26 patients sur 40 sont passés, après environ 26 semaines sous un schéma prophylactique de 7 jours, à un plus long intervalle de traitement prophylactique de soit 10, soit 14 jours. Sur la base d'un plan de paires de patients coordonné de manière correspondante, le schéma de traitement prophylactique de 14 jours par IDELVION s'est avéré aussi efficace que le schéma de traitement prophylactique de 7 jours par IDELVION. Le TAHs médian de 0,00 (intervalle 0,0-4,5) pour les patients qui avaient reçu un traitement de 7 jours était le même que pour les patients à plus longs intervalles de traitement: schéma de 10 jours, 0,00 (intervalle 0,0-0,9); schéma de 14 jours, 0,00 (intervalle 0,0-7,3). La dose médiane pour le traitement prophylactique de 14 jours était de 74,2 UI/kg. La majorité des patients dans le traitement prophylactique avaient reçu avant le passage à un schéma de 14 jours une dose stable de 40 UI/kg ou moins (comme prévu dans le protocole de l'étude).
Dans l'étude 2004, les patients qui avaient reçu un traitement prophylactique hebdomadaire présentaient un TAHs plus faible (médiane: 1,13; n = 13) que les patients qui n'avaient reçu que le traitement à la demande (médiane: 22,2; n = 4).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Enfants (0 à <12 ans)
Dans l'étude 3002, les 27 patients ont tous reçu un traitement prophylactique de 7 jours. Le TAHs médian était de 0,00 hémorragie par an et par patient. En ce qui concerne l'efficacité d'un traitement prophylactique de routine de 7 jours par la dose médiane de 45,9 UI/kg d'IDELVION, aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes d'âge (à savoir patients âgés de moins de 6 ans et patients âgés de 6 à moins de 12 ans). Ces résultats correspondent au TAHs rapporté pour la population adulte qui avait reçu un traitement prophylactique dans l'étude 3001.
Prophylaxie de routine avec des régimes prolongés (étude d'extension):
Dans l'étude d'extension ouverte 3003, 11 des 59 patients ≥18 ans sont passés à un régime prophylactique prolongé d'une fois tous les 21 jours, et 8 des 24 patients <12 ans ont changé, après 6 mois de traitement stable avec les régimes de 14 et 7 jours, à un régime d'une fois tous les 14 jours. Le régime de 21 jours chez les adultes et le régime de 14 jours chez les enfants n'était pas inférieur au régime de 7 jours en termes de réduction des TAH et TAHs.
Taux d'hémorragies spontanées annualisés sous le régime de 21 jours (patients ≥18 ans) et le régime de 14 jours (patients <12 ans) dans l'étude d'extension par rapport au régime de 7 jours:

Remarques: pour le régime de prophylaxie de 7 jours, les données de l'étude d'extension ont été combinées avec celles de l'étude pivot.
Résultats uniquement pour les patients ayant bénéficié de chaque régime pendant ≥12 semaines.
Prise en charge des saignements périopératoires dans toutes les tranches d'âge
Dans les deux études pivots et l'étude d'extension, 21 patients au total (5 à 59 ans) ont reçu IDELVION pour la gestion périopératoire de 30 interventions chirurgicales. La dose a été ajustée individuellement en fonction de la pharmacocinétique et de la réponse clinique du patient au traitement. Il s'agissait de 15 chirurgies orthopédiques, une double liposuccion - mastectomie (n=1), une hémorroïdectomie (n=2), une rhinoplastie, une résection sous-muqueuse et une ablation de cornet nasal inférieur (n=1), des circoncisions (n=2), une hernie ombilicale et circoncision (n=1), des extractions dentaires (n=5), une embolie de varices scrotales (n=1), une excision d'un nævus pigmenté (n=1) et une résection endoscopique de muqueuses (n=1).
Dans 96,7% (n=29) des interventions chirurgicales, un seul bolus préopératoire a été utilisé. L'efficacité hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans ≥95,5% des interventions chirurgicales. Au cours de la période postopératoire de 14 jours, les patients ont reçu entre 0 et 11 perfusions et la consommation d'IDELVION a varié de 0 à 444,1 UI/kg. Six patients ayant subi une intervention chirurgicale sont sortis de l'hôpital le jour même.
Patients non traités auparavant (PUP)
La sécurité et l'efficacité d'IDELVION ont également été examinées dans le cadre d'une étude clinique ouverte multicentrique auprès de 12 patients pédiatriques atteints d'hémophilie B non traités auparavant (activité du FIX endogène ≤2 %) et ayant reçu au moins une dose d'IDELVION lors de la prophylaxie de routine une fois tous les 7 jours, dans le cadre du traitement à la demande et pour la maîtrise des épisodes hémorragiques. Onze PUP avaient < 6 ans avec un âge (intervalle) médian de 0,0 (0 à 1) an et un PUP avait 11 ans. La durée médiane globale (intervalle) sous IDELVION était de 22,65 (4,5 à 33,0) mois et le nombre moyen d'ED (ET) sous IDELVION chez les PUP était de 68,3 (37,94).
Prophylaxie de routine chez les PUP
Les 12 PUP ont tous reçu une prophylaxie de routine: 11 PUP après le régime de 7 jours et 1 PUP après le régime de 10 jours. La durée médiane globale sous prophylaxie était de 11,50 (intervalle: 3,1 à 32,3) mois. Des TAH et TAHs bas ont été notés sous le traitement prophylactique par IDELVION chez les PUP. Chez les 11 PUP avec un régime thérapeutique de 7 jours, le taux annualisé d'hémorragies (TAH) allait de 0 à 3,89. Cinq PUP sur les 11 ont montré un TAHs de 0 et 8 PUP ont montré un taux annualisé d'hémorragies spontanées (TAHs) de 0. Au cours de l'étude menée auprès des PUP, la dose mensuelle moyenne (ET) d'IDELVION était de 193,66 (17,066) U.I./kg pour le régime prophylactique de 7 jours (N = 11) et de 132,10 U.I./kg pour le régime prophylactique de 10 jours (N = 1).
Maîtrise des épisodes hémorragiques chez les PUP
Parmi les 37 épisodes hémorragiques observés chez 10 PUP, 16 étaient spontanés, 17 traumatiques et 4 de cause inconnue. 93,8 % des épisodes hémorragiques spontanés ont été maîtrisés avec succès par 1 à 2 perfusions d'IDELVION.