Propriétés/Effets

Code ATC
N05AX12
Mécanisme d'action
On suppose que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie est due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1A et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole fait preuve d'une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 et sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A, et d'une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine, mais n'a pas montré d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques cholinergiques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.
Des doses orales d'aripiprazole allant de 0.5 à 30 mg, administrées en une prise quotidienne à des volontaires sains pendant deux semaines, ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand du récepteur D2/D3, détectée par tomographie par émission de positrons, au niveau du noyau caudé et du putamen.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Traitement d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte
L'efficacité d'Abilify Maintena dans le traitement d'entretien de la schizophrénie a été établie dans deux études à long terme randomisées et en double aveugle.
La première étude était randomisée, en double aveugle, contrôlée par médicament actif, d'une durée de 38 semaines; elle a été conçue pour comparer l'efficacité, la sécurité et la tolérance d'injections mensuelles d'Abilify Maintena à celles de l'aripiprazole oral administré en dose unique de 10 à 30 mg par jour, dans le traitement d'entretien des patients adultes atteints de schizophrénie. Cette étude comportait une phase de sélection et 3 phases de traitement: phase de conversion, phase de stabilisation orale et phase en double aveugle contrôlée par médicament actif.
662 patients éligibles à la phase en double aveugle versus produit actif ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:2:1 dans un des 3 groupes de traitement en double aveugle: 1) Abilify Maintena, 2) aripiprazole oral en dose de stabilisation de 10-30 mg, ou 3) aripiprazole injectable à libération prolongée à la dose de 50 mg/25 mg. Le bras aripiprazole 50 mg/25 mg injectable à libération prolongée a été prévu en tant que groupe aripiprazole à faible dose afin de tester la sensibilité de l'analyse de non-infériorité.
L'analyse des résultats du critère principal d'efficacité, le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la semaine 26 de la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif, a démontré la non-infériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport à l'aripiprazole oral 10 à 30 mg.
Le taux de rechute estimé à la fin de la semaine 26 était de 7.12% pour Abilify Maintena et de 7.76% pour aripiprazole oral 10 à 30 mg/jour, soit une différence de -0.64%. L'intervalle de confiance (IC) à 95% (-5.26, 3.99) de la différence du pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 excluait la marge de non-infériorité prédéfinie, à savoir 11.5%. En conséquence, Abilify Maintena a démontré une non-infériorité en termes d'efficacité versus aripiprazole orale (10 à 30 mg).
Le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 dans le groupe Abilify Maintena était de 7.12%, et donc sur le plan statistique significativement inférieur par rapport au groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (21.80%; p = 0.0006). La supériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg a donc été établie et le schéma de l'étude validé.
L'analyse du critère d'efficacité secondaire, le temps écoulé jusqu'à une rechute imminente, n'a pas montré de différence entre le groupe Abilify Maintena et le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg (Log Rank Test, p = 0.9920), tandis que pour le groupe Abilify Maintena le temps jusqu'à la rechute imminente était significativement plus long (c.-à-d. amélioré) en comparaison avec le groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (Log Rank Test, p <0.0001).
En outre, la non-infériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole oral 10-30 mg est étayée par les résultats de l'analyse du score PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale Score), voir tableau plus bas.
La deuxième étude conduite chez des patients adultes schizophrènes a évalué la prophylaxie d'une rechute; l'étude était en double aveugle, randomisée d'une durée de 52 semaines. Cette étude comportait une phase de sélection et 4 phases de traitement: conversion, stabilisation orale, stabilisation sous Abilify Maintena et phase en double aveugle contrôlée versus placebo. Les patients répondant aux critères de stabilisation orale pendant la phase de stabilisation orale ont été répartis pour recevoir Abilify Maintena en simple aveugle et ont commencé une phase de stabilisation sous Abilify Maintena d'une durée minimale de 12 semaines et d'une durée maximale de 36 semaines. Les patients éligibles à la phase en double aveugle contrôlée versus placebo ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:1 pour recevoir respectivement en double aveugle un traitement par Abilify Maintena ou par placebo.
L'analyse d'efficacité finale incluait 403 patients randomisés; 80 patients présentaient une exacerbation des symptômes psychotiques/une rechute imminente.
Dans le groupe placebo, 39,6% des patients avaient progressé vers une rechute, alors que dans le groupe Abilify Maintena une rechute était observée chez 10% des patients; les patients du groupe placebo avaient donc un risque 5 fois supérieur de présenter une rechute que les patients du groupe Abilify Maintena.
La supériorité d'Abilify Maintena versus placebo est encore soutenue par les résultats de l'analyse du score PANSS.
Tableau: PANSS score global – modification de la valeur initiale jusqu'au LOCF, échantillon d'efficacité randomiséa

SD = déviation standard
N/A = not applicable
a Remarque: Uniquement les patients ayant une valeur initiale (baseline) et au moins une autre valeur (post-baseline) ont été inclus. Les valeurs p proviennent de la comparaison du changement de la valeur initiale dans le modèle d'analyse de covariance avec le traitement comme terme et la valeur initiale en covariable.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Abilify Maintena dans toutes les classes d'âge de population pédiatrique pour la schizophrénie.