Données précliniques

Le profil toxicologique de l'aripiprazole administré à des animaux de laboratoire par injection intramusculaire est généralement similaire à celui observé après une administration orale à des concentrations plasmatiques comparables. En cas d'injection intramusculaire, une réponse inflammatoire a toutefois été observée au site d'injection; elle consistait en une inflammation granulomateuse, des foyers (dépôt médicamenteux), des infiltrats cellulaires, un œdème (gonflement) et, chez le singe, une fibrose. Ces effets ont partiellement régressé après l'arrêt de l'administration.
Les données précliniques de l'aripiprazole administré par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse potentielle et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque potentiel particulier pour l'humain.
Pour l'aripiprazole oral, des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou des expositions largement supérieures à la dose ou l'exposition maximale chez l'humain, ce qui indique que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études à dose répétée menées chez le chien juvénile, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte.
Dans des études à dose répétée menées chez le rat juvénile, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte. Il a cependant été observé que l'exposition chez l'animal juvénile était augmentée par rapport à l'animal adulte, que les effets sur le SNC dans la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturité sexuelle a été retardée chez les rats juvéniles.
En outre, une lithiase du cholédoque a été observée à la suite de la précipitation de dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile de singes après administration orale répétée de doses de 25 à 125 mg/kg/jour, soit environ 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'humain exprimée en mg/m2. Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, soit 30 mg par jour, n'étaient pas plus de 6% des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et bien en deçà (6%) de leurs limites de solubilité in vitro.
Carcinogénicité
Dans les études de cancérogenèse, l'aripiprazole n'a pas causé de tumeurs chez les souris ou les rats mâles. Chez les souris femelles, l'incidence d'adénomes hypophysaire et d'adénocarcinomes ainsi que d'adénocanthome de la glande mammaire était augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1 à 0,9 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 0,5 à 5 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle). Chez les rats femelles l'incidence de fibroadénomes de la glande mammaire était augmentée après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 3 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle). De même, l'incidence de carcinomes adrénocorticaux et d'adénomes/carcinomes adrénocorticaux combinés était augmentée lors d'une administration orale journalière de 60 mg/kg (10 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 19,5 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle).
Toxicité sur la reproduction
L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité concernant la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats à des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins à des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'humain. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.