Pharmacocinétique

Absorption
L'administration d'Esbriet gélules avec de la nourriture, en comparaison avec sa prise à jeun, mène à une forte réduction de la Cmax (50%) et à un effet moindre sur l'AUC. L'administration orale post-prandiale d'une dose unique de 801 mg chez des volontaires sains âgés (de 50 à 66 ans), a ralenti la vitesse d'absorption de la pirfénidone, tandis que l'AUC post-prandiale valait environ 80-85% de l'AUC mesurée à jeun.
La bioéquivalence a été démontrée à jeun par une comparaison entre le comprimé à 801 mg et trois gélules à 267 mg. Pris avec de la nourriture, le comprimé à 801 mg a répondu aux critères de bioéquivalence par rapport aux gélules sur la base des mesures de l'AUC, mais les intervalles de confiance à 90% pour la Cmax (108,26% - 125,60%) ont légèrement dépassé la limite supérieure de l'intervalle standard de bioéquivalence (80-125%). Les effets de la nourriture sur l'exposition à la pirfénidone ont été les mêmes avec le comprimé et la gélule.
L'incidence d'effets indésirables (nausées et vertiges) était moindre chez les sujets ayant pris un repas par rapport aux sujets du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé de prendre Esbriet avec de la nourriture, afin de réduire l'incidence de nausées et de vertiges.
La biodisponibilité absolue de la pirfénidone chez l'être humain n'a pas été déterminée.
Distribution
La pirfénidone se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine sérique. La liaison totale moyenne était de 50% à 58% pour les concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 µg/ml). Après administration orale, le volume de distribution apparent moyen est d'environ 70 litres à l'état d'équilibre, ce qui suggère que la distribution de la pirfénidone dans les tissus est faible.
Métabolisme
Les études de métabolisme in vitro menées avec des microsomes hépatiques indiquent que la pirfénidone est essentiellement métabolisée par le CYP1A2 et également, dans une moindre mesure, par d'autres isoenzymes du CYP, notamment les CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Dans les études in vitro et in vivo, il n'a jusqu'à présent pas été observé d'activité pour le principal métabolite (5-carboxy-pirfénidone), même à des concentrations ou des doses beaucoup plus élevées que celles qui sont associées à l'activité de la pirfénidone.
Élimination
La clairance orale de la pirfénidone semble être associée à une saturabilité faible. Dans une étude de détermination de dose chez des adultes sains âgés, avec des doses quotidiennes diverses, allant de 267 mg à 1335 mg et réparties en trois prises, la clairance moyenne a diminué d'environ 25% lorsque la dose quotidienne en trois prises était supérieure à 801 mg. Après administration d'une dose unique de pirfénidone à des adultes sains âgés, la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne était d'environ 2,4 heures. Environ 80% d'une dose de pirfénidone administrée par voie orale est excrétée dans l'urine dans les 24 heures. La pirfénidone est excrétée en grande partie sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (>95% de la quantité récupérée), et moins de 1% de la pirfénidone est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de Child-Pugh) a été comparée à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose unique de 801 mg de pirfénidone (sous la forme de 3 gélules de 267 mg), une augmentation moyenne (60%) de l'exposition à la pirfénidone a été observée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique d'intensité légère à modérée. En outre, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes indiquant des effets toxiques, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
En comparaison aux sujets ayant une fonction rénale normale, aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de la pirfénidone n'a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale d'intensité légère à modérée. La substance mère est métabolisée essentiellement en 5-carboxy-pirfénidone. L'AUC0-∞ de la 5-carboxy-pirfénidone était significativement plus élevée au sein des groupes de sujets atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (p = 0,009 ou p <0,0001) que dans le groupe de sujets ayant une fonction rénale normale. L'accumulation attendue du métabolite à l'état d'équilibre est toutefois insignifiante du point de vue pharmacodynamique, car la demi-vie d'élimination terminale chez ces patients s'élève uniquement à 1 ou 2 heures.