Données précliniques

Les données non cliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Mutagénicité
Dans le cadre d'une batterie de tests standard, la pirfénidone n'a montré aucune signe d'activité mutagène ou génotoxique, ainsi qu'aucun effet mutagène en cas d'exposition aux rayons UV. La pirfénidone s'est révélée positive à l'exposition aux UV lors d'un test de photoclastogénicité réalisé sur des cellules pulmonaires de hamster chinois.
Carcinogénicité
Dans les études de toxicité après administration répétée chez les souris, les rats et les chiens, une augmentation du poids hépatique a été observée, souvent accompagnée d'une hypertrophie centrolobulaire du foie. Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Dans les études de carcinogénicité menées chez les rats et les souris, une incidence accrue de tumeurs hépatiques a été observée. Ces résultats au niveau du foie sont compatibles avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet qui n'a pas été observé chez les patients traités par Esbriet. Ces résultats sont considérés comme non pertinents pour l'être humain.
Chez les rats femelles ayant reçu une dose quotidienne de 1500 mg/kg, soit 37 fois la dose de 2403 mg/jour utilisée chez l'être humain, une augmentation statistiquement significative des tumeurs utérines a été observée. Les résultats des études mécanistiques indiquent que l'apparition des tumeurs utérines est probablement liée à un déséquilibre chronique des hormones sexuelles induit par la dopamine, selon un mécanisme endocrinien spécifique à l'espèce qui est absent chez l'être humain.
Toxicité de reproduction
Troubles de la fertilité
Chez les animaux, la pirfénidone et/ou ses métabolites traversent le placenta, et ils peuvent s'accumuler dans le liquide amniotique. Chez les rates, à des doses élevées (≥450 mg/kg/jour), une prolongation du cycle œstral et une incidence élevée de cycles irréguliers ont été observées. Des rates ayant reçu de hautes doses d'Esbriet (≥1000 mg/kg/jour) ont présenté une prolongation de la durée de gestation et une réduction de la viabilité des fœtus.
Tératogénicité
Des études portant sur la toxicité de reproduction n'ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité masculine et féminine ou sur le développement postnatal de la progéniture chez le rat, et aucun signe de tératogénicité n'a été observé chez le rat (1000 mg/kg/jour) ou chez le lapin (300 mg/kg/jour).
Excrétion dans le lait
Des études menées chez les rates allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait et peuvent s'y accumuler.
Phototoxicité et photo-irritation
Chez le cobaye, une phototoxicité et une photo-irritation ont été rapportées après administration orale de pirfénidone et exposition aux rayons UVA et UVB. La gravité des lésions phototoxiques a pu être réduite au minimum en appliquant une protection solaire.