Composition

Principes actifs
Elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
Excipients
Noyau du comprimé: lactose monohydraté (61 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, dioxyde de silice, laurilsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium.
Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, talc, laque aluminique d'indigotine (E132), oxyde de fer jaune.
Un comprimé pelliculé de Genvoya contient 7,2 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Genvoya est indiqué pour le traitement d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs de Genvoya
(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes et adolescents de plus de 12 ans pesant au moins 35 kg
La dose recommandée de Genvoya est d'un comprimé une fois par jour avec un repas.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Genvoya n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, Genvoya n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Si le traitement avec Genvoya est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min. Genvoya doit être arrêté chez les patients dont la CrCl estimée chute en deçà de 30 ml/min pendant le traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les adultes atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique (voir «Pharmacocinétique». Les jours d'hémodialyse, Genvoya doit être administré après l'hémodialyse.
Genvoya doit être évité chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou de < 15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Genvoya n'a pas été établie dans ces groupes de patients.
Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir des recommandations posologiques chez les adolescents présentant une insuffisance rénale ou chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints d'insuffisance rénale terminale.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques, 80 patients de 65 ans et plus ont reçu Genvoya. Aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients de 12 à < 65 ans.
Enfants
L'utilisation de Genvoya n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»).
Grossesse et post-partum
Le traitement par cobicistat et elvitégravir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible au cobicistat et à l'elvitégravir (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Par conséquent, aucun traitement par Genvoya ne doit être instauré pendant la grossesse et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Genvoya doit être changé (voir «Grossesse, Allaitement»).
Prise retardée
Si le patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Genvoya dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s'en aperçoit plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Genvoya, il doit prendre un autre comprimé.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
La co-administration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (Pgp) présentant une marge thérapeutique étroite ou dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. La co-administration de médicaments qui sont des inducteurs puissants de la Pgp et/ou du CYP3A est également contre-indiquée en raison du risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle à Genvoya. La co-administration des médicaments cités ci-dessous (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):
·antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques: alfuzosine
·antiarythmiques: amiodarone, quinidine
·antimycobactériens: rifampicine, rifabutine
·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, oxcarbazépine, topiramate
·antagonistes des récepteurs de l'endothéline: bosentan
·dérivés de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
·agents de motilité gastro-intestinale: cisapride
·produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
·inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase: lovastatine, simvastatine
·neuroleptiques: pimozide
·inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale: dabigatran
·inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, et vardénafil
·sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
·glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Genvoya ne sont pas établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et par le virus de l'hépatite C.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB). L'exposition à 10 mg de ténofovir alafénamide, à la dose contenue dans Genvoya, est comparable à l'exposition à 25 mg de ténofovir alafénamide en schéma non potentialisé. L'arrêt du traitement par Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B arrêtant le traitement par Genvoya doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Genvoya. Il peut être nécessaire d'introduire un traitement contre l'hépatite B, en particulier chez les patients souffrant d'une maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, car une exacerbation de l'hépatite après la fin du traitement peut entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
Une adaptation de la posologie de Genvoya n'est pas nécessaire chez les patients atteints de troubles légers (score de Child-Pugh A) ou modérés (score de Child-Pugh B) de la fonction hépatique.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Genvoya n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Néphrotoxicité
Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë, de tubulopathie rénale proximale et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d'une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu.
Lors des études cliniques de Genvoya incluant des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés qui sont passés à un traitement par Genvoya et présentant un DFGe > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Genvoya ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec Genvoya pendant une durée médiane de 48 semaines, Genvoya a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). Genvoya n'est pas recommandé chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou de < 15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Genvoya n'a pas été établie dans ces groupes de patients.
Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique, être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Genvoya et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfonctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
Le traitement par Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée de ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou de < 15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique. Genvoya doit être arrêté lorsque la CrCl chute en dessous de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
Dans une étude clinique incluant des patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30-69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe < 50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe > 50 ml/min (voir «Effets indésirables»).
Le cobicistat peut provoquer une légère augmentation de la créatinine sérique et une faible diminution de la CrCl estimée, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. L'augmentation est typiquement observée en l'espace de 2 semaines suivant le début du traitement et est réversible après l'arrêt du traitement. Les patients qui présentent une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 0,4 mg par dl par rapport au niveau initial doivent être étroitement surveillés pour la sécurité de la fonction rénale.
Effets osseux
Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafénamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du marqueur biochimique du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients adultes et pédiatriques traités par Genvoya et présentant des antécédents de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Dans les études chez les patients qui avaient reçu Genvoya, l'augmentation des taux de lipides sériques (cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL et triglycérides et rapport cholestérol total sur cholestérol HDL) était plus importante que chez les patients ayant reçu Stribild (voir «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH ayant été traités par un ART, y compris un ART incluant l'emtricitabine. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Genvoya ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
Coadministration de Genvoya avec d'autres médicaments
La co-administration de Genvoya et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration incluses) métabolisés par le CYP3A peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë / de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Genvoya et de ces corticostéroïdes.
La co-administration de corticoïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme (voir «Interactions»).
La co-administration de cobicistat (un des principes actifs de Genvoya) avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formé(s) à l'aide du CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions» et Tableau 1).
Co-administration de Genvoya avec d'autres médicaments antirétroviraux
Genvoya est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH-1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Genvoya ne doit pas être administré conjointement avec des médicaments qui contiennent des précurseurs du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement d'une hépatite B (voir «Interactions»).
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 µg d'éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). L'effet de la co-administration de Genvoya avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que la drospirénone ou le norgestimate n'est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.
Excipients
Genvoya contient 61 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Genvoya contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Genvoya est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH-1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux (y compris les IP et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI]) (voir «Mises en garde et précautions»). Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Étant donné que Genvoya contient de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Genvoya.
L'elvitégravir est métabolisé principalement par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par l'UGT1A1. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A devraient donc avoir une influence sur l'exposition à l'elvitégravir. La co-administration de Genvoya avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'elvitégravir, une diminution de l'effet thérapeutique de Genvoya et l'apparition d'une résistance (voir «Utilisation concomitante contre-indiquée» et «Contre-indications»).
L'elvitégravir est un inducteur modéré du CYP2C9 et peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique des substrats du CYP2C9.
Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome dans une moindre mesure. La glycoprotéine Pgp, la BCRP, l'OATP1B1 et l'OATP1B3 font partie des transporteurs que le cobicistat inhibe.
La coadministration de Genvoya avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6 ou qui sont des substrats de la Pgp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associés (voir «Utilisation concomitante contre-indiquée» et «Contre-indications»). La co-administration de Genvoya avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formé(s) à l'aide du CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions» et Tableau 1).
Les médicaments qui inhibent le CYP3A peuvent provoquer une baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat.
L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments qui réduisent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d'emtricitabine. Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques indiquent que le potentiel d'interactions liées au CYP entre l'emtricitabine et d'autres médicaments est faible.
Le ténofovir alafénamide est transporté par la Pgp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la Pgp et de la BCRP peuvent entraîner des modifications de la disponibilité du ténofovir alafénamide. La co-administration de cobicistat dans Genvoya entraîne déjà une inhibition de la Pgp par le cobicistat, produisant une augmentation de la disponibilité du ténofovir alafénamide permettant d'atteindre des expositions comparables à celles obtenues par l'administration de 25 mg de ténofovir alafénamide en monothérapie. On ne peut exclure que les expositions au ténofovir alafénamide après administration de Genvoya continueront d'augmenter en cas de co-administration avec d'autres inhibiteurs puissants de la Pgp et/ou de la BCRP.
Le ténofovir est éliminé par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active via les transporteurs anioniques OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament co-administré. D'après les données issues d'une étude in vitro, la coadministration du ténofovir alafénamide et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) ne devrait pas augmenter l'exposition systémique au ténofovir in vivo.
Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques indiquent que le potentiel d'interactions liées au CYP entre le ténofovir alafénamide et d'autres médicaments est faible. Le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur ni un inducteur du CYP3A4 in vivo.
Utilisation concomitante contre-indiquée
La coadministration de Genvoya avec certains médicaments principalement métabolisés par le CYP3A ou des médicaments présentant une marge thérapeutique étroite, qui sont transportés par la Pgp peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui engendre un risque de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
La coadministration de Genvoya avec certains médicaments inducteurs du CYP3A ou de la P-gp peut être à l'origine d'une diminution significative de la concentration plasmatique de cobicistat, d'elvitégravir et de ténofovir alafénamide et, par conséquent, d'une perte d'effet thérapeutique ainsi que du développement d'une résistance (voir «Contre-indications»).
Utilisation concomitante non recommandée
(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Sous forme d'association fixe, Genvoya ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant elvitégravir, cobicistat, emtricitabine ou ténofovir.
En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Genvoya ne doit pas être coadministré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Mises en garde et précautions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le CYP3A, Genvoya ne doit pas être coadministré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Genvoya ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine: La coadministration de Genvoya et de didanosine n'est pas recommandée.
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association de Genvoya et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation de Genvoya doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Autres interactions
Les interactions entre les principes actifs de Genvoya et des médicaments pouvant être co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] est inclus «↔», au-dessus «↑» ou en-dessous «↓» des limites d'équivalence préétablies, une valeur de 1,00 correspondant à aucune modification des paramètres pharmacocinétiques, et dans lequel «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» signifie une fois par jour et «q.o.d.» signifie tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Genvoya ou les principes actifs de Genvoya (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide) administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Genvoya.
Tableau 1: interactions entre les principes actifs de Genvoya et d'autres médicaments

N/A = non présent
a Toutes les limites «no-effect» se situent entre 70% - 143%, si non déclarées différemment
b Limites «no-effect» entre 80% - 125%
1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.
2 Ces études ont été réalisées avec de l'elvitégravir potentialisé par ritonavir.
3 Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe, pour lesquels des interactions similaires peuvent être attendues.
4 Cette étude a été menée avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
5 Non autorisé en Suisse.
6 Ces études ont été réalisées avec Genvoya.
7 Cette étude a été réalisée avec l'atazanavir/le cobicistat ou le darunavir/le cobicistat
8 Cette étude a été menée avec en plus 100 mg de voxilaprévir, afin de parvenir à des expositions attendues au voxilaprévir chez les patients infectés par le VHC.
9 Cette étude a été réalisée avec l'emtricitabine/le ténofovir alafénamide.
Études conduites avec d'autres médicaments
D'après les études d'interactions médicamenteuses menées avec certains des principes actifs de Genvoya, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou n'est à prévoir entre certains principes actifs de Genvoya et les médicaments suivants: entécavir, famciclovir, famotidine, oméprazole et ribavirine.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
L'utilisation de Genvoya doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Grossesse
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée concernant Genvoya ou ses principes actifs chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir ou de l'emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Des études réalisées sur des rats n'ont mis en évidence aucun effet néfaste du cobicistat, du ténofovir alafénamide ou du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés séparément sur le développement du fœtus, ni aucun effet néfaste du TDF sur le développement péri-/postnatal, sauf dans des doses qui étaient toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
De plus faibles expositions à l'elvitégravir et au cobicistat ont été rapportées pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La diminution de la concentration de cobicistat peut ne pas fournir un effet stimulant pharmacocinétique suffisant. L'exposition diminuée à l'elvitégravir peut entraîner un risque accru d'échec thérapeutique et de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant. En conséquence de ces expositions diminuées (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»), un traitement par Genvoya ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Genvoya doit être changé pour un autre traitement du VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allaitement
On ne sait pas si l'elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.
Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants.
En conséquence, Genvoya ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Genvoya sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement avec Genvoya.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité d'emploi issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2396 patients ont reçu Genvoya et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques pendant 144 semaines étaient des nausées (11%), des diarrhées (7%) et des céphalées (6%) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 menées chez 866 patients adultes naïfs de tout traitement qui ont reçu Genvoya).
Dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0109), aucun nouvel effet indésirable de Genvoya n'a été identifié jusqu'à la semaine 96 chez des patients virologiquement contrôlés passés d'un traitement associé incluant du TDF à un traitement par Genvoya (n = 959).
L'arrêt du traitement par Genvoya chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 2: tableau récapitulatif des effets indésirables

1 Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Genvoya, mais il a été identifié dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-commercialisation avec l'emtricitabine lorsque celle-ci est coadministrée avec d'autres antirétroviraux.
2 Cet effet indésirable a été rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.
3 Cet effet indésirable a été rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide; la fréquence a été calculée sur la base des études GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 et GS-US-292-0109.
4 Cet effet indésirable a été rapporté lors des études cliniques avec des médicaments contenant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide.
Description de certains effets indésirables
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques relatives à Genvoya, des augmentations de la créatinine sérique se sont produites pendant les 2 premières semaines du traitement et se sont stabilisées jusqu'à la semaine 144.
Adultes naïfs de tout traitement: dans deux études randomisées contrôlées de 144 semaines incluant au total 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté de moins de 0,04 mg/dl dans le groupe Genvoya et de 0,08 mg/dl dans le groupe Stribild entre le début de l'étude et la semaine 144. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe Genvoya était de 44 mg/g à l'inclusion et de 40 mg/g à la semaine 144. Chez les patients traités par Stribild, le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 56 mg/g à la semaine 144. Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe sous Genvoya jusqu'à la semaine 144.
Adultes virologiquement contrôlés: dans une étude incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à Genvoya, la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe passant à Genvoya. Le RPC médian dans le groupe passé à Genvoya était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe sous Genvoya à la semaine 96.
Adultes atteints d'insuffisance rénale: dans une étude de 144 semaines incluant 242 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant Genvoya, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/dl à la semaine 144. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 77 mg/g à la semaine 144.
Effets sur la densité minérale osseuse
Adultes naïfs de tout traitement: dans une analyse combinée des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les effets de Genvoya sur la modification de la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à Stribild a été évaluée par DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) à l'inclusion et à la semaine 144. La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire a diminué de 0,92% entre l'inclusion et la semaine 144 sous Genvoya et de 2,95% sous Stribild; au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,75% et de 3,36%, respectivement. Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya et chez 29% des patients traités par Stribild. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya et chez 29% des patients traités par Stribild. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
Adultes virologiquement contrôlés: dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF suite à la randomisation ont été placés dans un groupe de poursuite du traitement par le traitement initial contenant du TDF ou de passage à Genvoya. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à Genvoya (2,12% au niveau du rachis lombaire, 2,44% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,09% au niveau du rachis lombaire, -0,46% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par Genvoya et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par Genvoya et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
Modifications des paramètres biologiques
Le tableau 3 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par au moins 2% des patients traités par Genvoya.
Tableau 3: modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par Genvoya (analyse après 48, 96 et 144 semaines)

LSN = limite supérieure à la normale
RBC = Red Blood Cells (nombre d'érythrocytes)
HPF = High Power Field (aux forts grossissements du microscope)
a Les données de fréquence sont fondées sur les modifications des paramètres biologiques survenues pendant le traitement.
Lipides sériques: les patients traités par Genvoya ont présenté des augmentations plus fortes des lipides sériques que les patients traités par Stribild. Le tableau 4 présente les modifications du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL et des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL.
Tableau 4: paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par Genvoya ou Stribild dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 96 et 144 semaines)a

a Sans les patients ayant reçu des hypolipémiants pendant le traitement.
b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et aux semaines 96 et 144.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Adolescents
La sécurité d'emploi de Genvoya chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à < 18 ans, a été évaluée sur 48 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu Genvoya, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +4,2% et au niveau du corps entier hors tête de +1,3% entre l'inclusion et la semaine 48. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été de -0,07 au niveau du rachis lombaire et de -0,20 au niveau du corps entier hors tête. Un patient traité par Genvoya a présenté une perte significative de la DMO (plus de ou égale à 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 48.
Autres groupes de patients spécifiques
Patients atteints d'insuffisance rénale
La sécurité d'emploi de Genvoya a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 5 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48, 96 et 144 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par Genvoya et présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou ≥50 ml/min.
Tableau 5: fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude 0112 à la semaine 48, 96 et 144

La sécurité de Genvoya a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) chez 55 patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique recevant Genvoya (voir «Pharmacocinétique»).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
La sécurité de Genvoya a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249), jusqu'à la semaine 48, au cours de laquelle les patients sont passés d'un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du ténofovir disoproxil pour 69 des 72 patients) à Genvoya. En se basant sur ces données limitées, le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB était semblable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le virus de l'hépatite B, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité. Le traitement du surdosage de Genvoya repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.
Comme l'elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils puissent être éliminés du sang de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'évacuer environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans l'heure et demie suivant la prise de l'emtricitabine. On ignore si l'emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR18
Mécanisme d'action
L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale. Elvitégravir n'inhibe pas les topoisomérases I ou II humaines.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 (CYP) de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'elvitégravir, la biodisponibilité étant limitée alors et la demi-vie écourtée en raison du métabolisme CYP3A-dépendant.
L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2'désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Des couplages d'elvitégravir ou d'emtricitabine avec le ténofovir alafénamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en présence de cobicistat également.
L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeur de CE50 de 0,53 nM). Concernant l'activité antivirale de l'elvitégravir avec des antirétroviraux, dans des études portant sur l'association de deux médicaments, des effets additifs à synergiques ont été observés lors de la co-administration d'elvitégravir avec les INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des INNTI (éfavirenz [EFV], étravirine ou névirapine), des IP (amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir), l'INSTI raltégravir, l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ou l'antagoniste du corécepteur de chimiokine 5 (CCR5) maraviroc. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Le cobicistat n'a pas d'activité anti-VIH-1, VHB ou VHC détectable et n'a pas d'activité antagoniste ni agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTI (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'INSTI elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.
Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM), et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafénamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Résistance
In vitro
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux mutations primaires T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire comme H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K.
Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée in vitro avec les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H sélectionnées par le raltégravir.
Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée in vitro en raison de son absence d'activité antivirale.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire. Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafénamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.
Chez les patients naïfs de tout traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Genvoya dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥400 copies/ml à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. Jusqu'à la semaine 144, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide chez 12 des 22 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Genvoya étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4%]), comparativement à 12 isolats sur 20 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement E/C/F/TDF (Stribild) pour lesquels des données génotypiques étaient évaluables (12 patients sur 867 [1,4%]). Parmi les 12 patients du groupe Genvoya chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) de l'intégrase. Parmi les 12 patients du groupe E/C/F/TDF (Stribild) chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 9) et K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) de la transcriptase inverse et E92Q/V (n = 4) et Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 3) de l'intégrase. La plupart des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.
Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population finale de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 22 (32%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 7 patients sur 20 (35%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild); les isolats de VIH-1 de 8 patients (36%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 7 patients (35%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild). Chez 1 patient du groupe Genvoya, (1 sur 22 [4,5%]) et chez 2 patients du groupe E/C/F/TDF (2 sur 20 [10%]) une sensibilité réduite au ténofovir a été constatée.
Chez les patients virologiquement contrôlés
Une émergence de résistance d'isolats du VIH–1 à Genvoya a été observée à la semaine 96 chez trois patients (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine (FTC)/TDF et un troisième principe actif (GS-US-292-0109, n = 959).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique portant sur des patients virologiquement contrôlés pour le VIH et atteints d'une co-infection chronique par l'hépatite B, ayant reçu Genvoya pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d'une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance aux composants de Genvoya n'a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou virologiquement contrôlés
Aucune résistance croisée n'a été démontrée entre les isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et l'emtricitabine ou au ténofovir, ou entre les isolats du VIH-1 résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et l'elvitégravir.
Selon le type et le nombre de mutations, les virus résistants à l'elvitégravir présentent une résistance croisée plus ou moins marquée à l'INSTI raltégravir. Les virus exprimant les mutations T66I/A restent sensibles au raltégravir, tandis que la plupart des autres modèles de mutations présentaient une baisse de sensibilité à cette substance. Les virus exprimant des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ou au raltégravir conservent leur sensibilité au dolutégravir.
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les virus exprimant des mutations entraînant une réduction de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine - des mutations associées aux analogues de la thymidine - TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches du VIH-1 présentant une substitution K103N ou d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.
Les mutations K65R et K70E ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; la sensibilité à la zidovudine est toutefois conservée.
Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Effets sur l'électrocardiogramme
Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose 2 fois ou 4 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 msec) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration d'une dose de 250 mg de cobicistat. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, l'elvitégravir n'a eu aucun effet sur cet intervalle et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 126 sujets sains, et ce ni à des doses thérapeutiques, ni à des doses suprathérapeutiques environ 2 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafénamide n'a eu aucun effet sur cet intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
Effets du cobicistat sur la créatinine sérique
Les effets du cobicistat sur la créatinine sérique ont été examinés dans une étude de phase 1 chez des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe: ≥80 ml/min, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe: 50-79 ml/min, n = 12). Une modification statistiquement significative du DFGeCG comparativement à sa valeur à l'inclusion a été constatée après un traitement par cobicistat à la dose de 150 mg pendant 7 jours chez les patients présentant une fonction rénale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ces diminutions du DFGeCG ont été réversibles à l'arrêt du cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel (DFG), mesuré par la clairance de la substance de test iohexol, est resté inchangé entre l'inclusion et la fin du traitement par le cobicistat aussi bien chez les patients présentant une fonction rénale normale que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On peut en conclure que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de créatinine, ce qui entraîne une diminution du DFGeCG sans effet sur le DFG réel.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle, auprès de patients adultes naïfs de traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport 2:1 pour recevoir Genvoya (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.
Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; différence en pourcentages: -2,9%, IC de 95% -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1> 100 000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3, était plus bas pour Genvoya que pour Stribild (tableau 6).
Tableau 6: étude GS-US-292-0102: résultat virologique (ARN du VIH-1< 50 copies/ml selon l'algorithme américain snapshot de la FDA) à la semaine 24

L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 144 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1733). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1436). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 144 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adolescents de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) soit E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% présentaient à l'inclusion une charge virale > 100 000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1360) et 13% présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.
Genvoya a satisfait aux critères de non-infériorité (obtention de < 50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48, 96 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48, 96 et 144a,b

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus). La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus). La fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1049 (inclus).
b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, > 100 000 copies/ml et ≤400 000 copies/ml, ou > 400 000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, de la semaine 96 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
L'augmentation moyenne du taux de CD4+ depuis l'inclusion était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48 et à la semaine 144, de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 305 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,06).
Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des principes actifs de Genvoya avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1951). Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.
Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml (tableau 8).
Tableau 8: résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a et 96b

EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
e Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30-69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. 79% étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG < 50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1813).
À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après être passés sous Genvoya. Cinq patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 144.
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour Genvoya. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). 76% des patients étaient de sexe masculin, 82% étaient de couleur et 18% étaient blancs. 15% des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). 48 semaines après avoir changé pour Genvoya, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée pour les valeurs lipidiques de laboratoire mesurés à jeun chez les patients ayant changé de traitement pour Genvoya.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par Genvoya, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient de couleur et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.
À la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3%) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. À la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.
À la semaine 48, 92% des patients (66/72) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 d'entre eux sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et des données étaient manquantes pour 1 patient.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de Genvoya chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.
Modifications des valeurs de la mesure de la densité osseuse et de la fonction rénale
Au cours du programme de développement clinique dans lequel des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF, des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et des adolescents ont été inclus, il a été démontré que Genvoya avait des effets plus limités sur les paramètres rénaux et osseux que E/C/F/TDF ou d'autres traitements contenant du TDF (tableaux 9 à 13 et «Sécurité et efficacité en pédiatrie»).
Tableau 9: mesures de la densité minérale osseuse (DMO) chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48, 96 et 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
DMO = densité minérale osseuse
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tableau 10: mesures de la DMO chez des patients passés d'un traitement contenant du TDF à Genvoya (étude GS-US-292-0109; analyse à 48 et 96 semaines)

DMO = densité minérale osseuse
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tableau 11: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48, 96 et 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
Tableau 12: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés présentant une insuffisance rénale après passage à Genvoya (étude GS-US-292-0112; analyse à 48, 96 et 144 semaines)

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
a Amélioration d'au moins un grade de toxicité depuis l'inclusion
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC > 200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et à 15,5% à la semaine 144 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48 et de 31,6% à la semaine 144.
Tableau 13: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés après passage à Genvoya ou maintien d'un schéma thérapeutique contenant du TDF (étude GS-US-292-0109; analyse après 48 et 96 semaines)

Dans différentes études cliniques incluant des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF et des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le traitement par Genvoya avaient des effets plus limités sur les paramètres de la fonction rénale et de la densité minérale osseuse que E/C/F/TDF.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement. Les 50 patients traités étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7%-45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1> 100 000 copies/ml.
À la semaine 48, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 92% (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
Chez les 50 adolescents ayant reçu Genvoya pendant 48 semaines, la DMO moyenne avait augmenté de +4,2% au niveau du rachis lombaire et de +1,3% au niveau du corps entier (hors tête) à la semaine 48 par rapport à l'inclusion.

Pharmacocinétique

Absorption
Elvitégravir
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'elvitégravir ont été observées environ 4 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml et 0,45 ± 0,26 µg/ml, ce qui donne un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajusté sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La Cmax et l'ASC ont augmenté de 22% et 36% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56% et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en lipides.
Cobicistat
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de cobicistat ont été observées environ 3 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient respectivement de 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml et 0,05 ± 0,13 µg/ml. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24%) et de l'ASC (18%) avec un repas riche en lipides, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'augmentation de l'effet pharmacologique de l'elvitégravir.
Emtricitabine
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine ont été observées environ 3 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient respectivement de 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et 0,14 ± 0,25 µg/ml. Un repas léger ou riche en lipides n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.
Ténofovir alafénamide
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide ont été observées environ 1 heure après la prise. La Cmax et l'ASCtau moyennes à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Par rapport à sa prise à jeun, l'administration de Genvoya avec un repas léger (environ 400 kcal, 20% de lipides) ou un repas riche en graisses (environ 800 kcal, 50% de lipides) n'a pas modifié l'exposition globale au ténofovir alafénamide de façon cliniquement significative (ASC environ 15% et 18% plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement, par comparaison avec la prise à jeun).
Distribution
Elvitégravir
L'elvitégravir est lié à 98-99% aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/ml et 1,6 µg/ml, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37.
Cobicistat
Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
Emtricitabine
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
Ténofovir alafénamide
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.
Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]-ténofovir alafénamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]-TDF.
Métabolisme
Elvitégravir
L'elvitégravir subit un métabolisme principalement oxydatif par le CYP3A et une glucuroconjugaison secondaire par les enzymes uridine-diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT)-1A1/3. Après administration orale de [14C]-elvitégravir potentialisé, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94% de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité antivirale contre le VIH-1 très inférieure et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.
Cobicistat
Le cobicistat est métabolisé par oxydation par le CYP3A (plus important) et le CYP2D6 (catalyseur moins important) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. Des concentrations de métabolites retrouvées dans les urines et les fèces sont plus limitées et ne participent pas à l'activité d'inhibition du CYP3A du cobicistat.
Emtricitabine
Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
Ténofovir alafénamide
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF (Stribild), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Élimination
Elvitégravir
Après administration orale de [14C]-elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. Dans les fèces, l'elvitégravir intact représentait environ 31% de la dose administrée, un métabolite hydroxylé environ 34% et des taux réduits d'autres métabolites environ 14%. La radioactivité observée dans les urines était due principalement aux 4 petits métabolites qui représentaient chacun > 1% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 12,9 heures.
Cobicistat
Après administration orale de [14C]-cobicistat, 86% de la dose de cobicistat ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. Dans les fèces, le cobicistat intact et les deux principaux métabolites oxydatifs (E3 et E1) représentaient respectivement environ 27% et 20% de la dose administrée. La radioactivité observée dans les urines était principalement due à la substance initiale. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 3,5 heures et l'exposition associée au cobicistat donne une Crés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage du fait de la réduction persistante de l'activité enzymatique du CYP3A liée à une inhibition basée sur le mécanisme.
Emtricitabine
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec < 1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition plasmatique à l'elvitégravir n'est pas linéaire et elle est infraproportionnelle à la dose, probablement en raison de l'absorption limitée par la solubilité.
L'exposition au cobicistat n'est pas linéaire dans la plage de dose de 50 mg à 400 mg et elle est supraproportionnelle à la dose, ce qui correspond à un inhibiteur du CYP3A basé sur un mécanisme.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de dose de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.
L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide.
La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur Genvoya ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide.
Les expositions au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement après l'administration de Genvoya.
Troubles de la fonction hépatique
Elvitégravir et cobicistat
L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets présentant une fonction hépatique normale. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié.
Emtricitabine
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité.
Ténofovir alafénamide
Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont plus basses chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, sont semblables dans le cas d'une insuffisance hépatique sévère et en présence de fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Genvoya chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) (tableau 14).
Tableau 14: pharmacocinétique de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale

*ASClast
a D'après une étude de phase 2 incluant des adultes infectés par le VIH présentant une fonction rénale normale.
b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
c Étude GS-US-292-0112
Dans les études de phase 1 de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. Dans une étude de phase 1 avec du ténofovir alafénamide, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). Dans une étude de phase 1 distincte avec de l'emtricitabine, seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml) (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu Genvoya ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
En revanche, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir alafénamide chez des patients atteints de néphropathie terminale sous hémodialyse chronique, en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (voir «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'elvitégravir, le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.
Grossesse et post-partum
Les résultats d'une étude clinique prospective publiée (IMPAACT P1026s) ont montré que le traitement par des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant la grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir et au cobicistat (Tableau 15). Le pourcentage de femmes enceintes virologiquement contrôlées était de 76,5% au deuxième trimestre de la grossesse et de 92,3% au troisième trimestre et de 76% après l'accouchement. Aucun lien entre la suppression virale et l'exposition à l'elvitégravir n'a été observé.
Tableau 15: Modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir et du cobicistat dans l'étude IMPAACT P1026s menée chez des femmes recevant des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, par rapport aux données post-partum appariées

2T = deuxième trimestre; 3T = troisième trimestre; PP = post-partum
a comparaisons appariées
b p < 0,10 en comparaison avec la période post-partum

Données précliniques

Aucune étude de sécurité pharmacologique ni de toxicologie n'a été menée avec Genvoya. Des études sont toutefois disponibles pour les médicaments contenant un seul principe actif.
Elvitégravir
L'elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d'un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames) et lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg. Au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro, l'elvitégravir a donné des résultats négatifs en présence d'un système d'activation métabolique. On a cependant observé une réponse équivoque en l'absence d'activation. Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l'elvitégravir n'ont pas montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elvitégravir sur la fertilité ni sur le développement embryo-fœtal et péri-/post-natal.
Cobicistat
Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations au moins 11 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», «Effets sur l'électrocardiogramme»).
Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse de l'hémoglobine, des globules rouges et de l'hématocrite, et augmentation des thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'homme.
Le cobicistat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Le cobicistat n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez la souris. Chez le rat, des adénomes et carcinomes de la thyroïde, ainsi que des hypertrophies centro-lobulaires du foie ont été observés après un traitement par cobicistat. Cet effet pourrait être spécifique du rat et résulter de modifications adaptatives suite à l'induction enzymatique.
Des études sur la toxicité de reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité des rats ou sur le développement embryo-fœtal de lapins. Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat. Les expositions (ASC) aux NOAEL embryofœtales ont été 1,8 fois plus élevées chez le rat que les expositions chez l'homme à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.
Emtricitabine
Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité, de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Ténofovir alafénamide
Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. Tandis que chez des singes adultes, aucun effet sur les os n'a été enregistré, de jeunes singes ont développé une ostéomalacie lors d'une exposition au ténofovir qui était plus de 500 fois supérieure à l'exposition thérapeutique.
Le ténofovir alafénamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris après l'administration de ténofovir alafénamide est plus faible par comparaison au TDF, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le TDF.
Le TDF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogenicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour.
Le mécanisme conduisant à l'apparition des tumeurs n'est certes pas clair, mais il est peu probable que les résultats de cette étude soient pertinents pour l'utilisation chez l'humain.
Lors d'une étude sur la fertilité, réalisée sur des rats sous ténofovir alafénamide, aucun trouble de la fertilité n'a été mis en évidence. Le développement embryo-fœtal des lapins n'a pas été perturbé par le ténofovir alafénamide, celui des rats a été retardé, cependant uniquement à des doses qui étaient toxiques pour la mère. Dans les études de toxicité péri- et post-natales chez le rat, le TDF a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

65793 (Swissmedic)

Présentation

Genvoya, comprimés pelliculés: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Avril 2024