Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR18
Mécanisme d'action
L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale. Elvitégravir n'inhibe pas les topoisomérases I ou II humaines.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 (CYP) de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'elvitégravir, la biodisponibilité étant limitée alors et la demi-vie écourtée en raison du métabolisme CYP3A-dépendant.
L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2'désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Des couplages d'elvitégravir ou d'emtricitabine avec le ténofovir alafénamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en présence de cobicistat également.
L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeur de CE50 de 0,53 nM). Concernant l'activité antivirale de l'elvitégravir avec des antirétroviraux, dans des études portant sur l'association de deux médicaments, des effets additifs à synergiques ont été observés lors de la co-administration d'elvitégravir avec les INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des INNTI (éfavirenz [EFV], étravirine ou névirapine), des IP (amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir), l'INSTI raltégravir, l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ou l'antagoniste du corécepteur de chimiokine 5 (CCR5) maraviroc. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Le cobicistat n'a pas d'activité anti-VIH-1, VHB ou VHC détectable et n'a pas d'activité antagoniste ni agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTI (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'INSTI elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.
Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM), et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafénamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Résistance
In vitro
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux mutations primaires T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire comme H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K.
Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée in vitro avec les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H sélectionnées par le raltégravir.
Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée in vitro en raison de son absence d'activité antivirale.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire. Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafénamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.
Chez les patients naïfs de tout traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Genvoya dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥400 copies/ml à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. Jusqu'à la semaine 144, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide chez 12 des 22 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Genvoya étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4%]), comparativement à 12 isolats sur 20 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement E/C/F/TDF (Stribild) pour lesquels des données génotypiques étaient évaluables (12 patients sur 867 [1,4%]). Parmi les 12 patients du groupe Genvoya chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) de l'intégrase. Parmi les 12 patients du groupe E/C/F/TDF (Stribild) chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 9) et K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) de la transcriptase inverse et E92Q/V (n = 4) et Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 3) de l'intégrase. La plupart des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.
Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population finale de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 22 (32%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 7 patients sur 20 (35%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild); les isolats de VIH-1 de 8 patients (36%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 7 patients (35%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild). Chez 1 patient du groupe Genvoya, (1 sur 22 [4,5%]) et chez 2 patients du groupe E/C/F/TDF (2 sur 20 [10%]) une sensibilité réduite au ténofovir a été constatée.
Chez les patients virologiquement contrôlés
Une émergence de résistance d'isolats du VIH–1 à Genvoya a été observée à la semaine 96 chez trois patients (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine (FTC)/TDF et un troisième principe actif (GS-US-292-0109, n = 959).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique portant sur des patients virologiquement contrôlés pour le VIH et atteints d'une co-infection chronique par l'hépatite B, ayant reçu Genvoya pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d'une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance aux composants de Genvoya n'a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou virologiquement contrôlés
Aucune résistance croisée n'a été démontrée entre les isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et l'emtricitabine ou au ténofovir, ou entre les isolats du VIH-1 résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et l'elvitégravir.
Selon le type et le nombre de mutations, les virus résistants à l'elvitégravir présentent une résistance croisée plus ou moins marquée à l'INSTI raltégravir. Les virus exprimant les mutations T66I/A restent sensibles au raltégravir, tandis que la plupart des autres modèles de mutations présentaient une baisse de sensibilité à cette substance. Les virus exprimant des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ou au raltégravir conservent leur sensibilité au dolutégravir.
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les virus exprimant des mutations entraînant une réduction de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine - des mutations associées aux analogues de la thymidine - TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches du VIH-1 présentant une substitution K103N ou d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.
Les mutations K65R et K70E ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; la sensibilité à la zidovudine est toutefois conservée.
Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Effets sur l'électrocardiogramme
Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose 2 fois ou 4 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 msec) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration d'une dose de 250 mg de cobicistat. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, l'elvitégravir n'a eu aucun effet sur cet intervalle et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 126 sujets sains, et ce ni à des doses thérapeutiques, ni à des doses suprathérapeutiques environ 2 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafénamide n'a eu aucun effet sur cet intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
Effets du cobicistat sur la créatinine sérique
Les effets du cobicistat sur la créatinine sérique ont été examinés dans une étude de phase 1 chez des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe: ≥80 ml/min, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe: 50-79 ml/min, n = 12). Une modification statistiquement significative du DFGeCG comparativement à sa valeur à l'inclusion a été constatée après un traitement par cobicistat à la dose de 150 mg pendant 7 jours chez les patients présentant une fonction rénale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ces diminutions du DFGeCG ont été réversibles à l'arrêt du cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel (DFG), mesuré par la clairance de la substance de test iohexol, est resté inchangé entre l'inclusion et la fin du traitement par le cobicistat aussi bien chez les patients présentant une fonction rénale normale que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On peut en conclure que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de créatinine, ce qui entraîne une diminution du DFGeCG sans effet sur le DFG réel.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle, auprès de patients adultes naïfs de traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport 2:1 pour recevoir Genvoya (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.
Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; différence en pourcentages: -2,9%, IC de 95% -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1> 100 000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3, était plus bas pour Genvoya que pour Stribild (tableau 6).
Tableau 6: étude GS-US-292-0102: résultat virologique (ARN du VIH-1< 50 copies/ml selon l'algorithme américain snapshot de la FDA) à la semaine 24

L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 144 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1733). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1436). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 144 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adolescents de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) soit E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% présentaient à l'inclusion une charge virale > 100 000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1360) et 13% présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.
Genvoya a satisfait aux critères de non-infériorité (obtention de < 50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48, 96 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48, 96 et 144a,b

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus). La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus). La fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1049 (inclus).
b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, > 100 000 copies/ml et ≤400 000 copies/ml, ou > 400 000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, de la semaine 96 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
L'augmentation moyenne du taux de CD4+ depuis l'inclusion était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48 et à la semaine 144, de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 305 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,06).
Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des principes actifs de Genvoya avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1951). Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.
Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml (tableau 8).
Tableau 8: résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a et 96b

EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
e Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30-69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. 79% étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG < 50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1813).
À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après être passés sous Genvoya. Cinq patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 144.
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour Genvoya. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). 76% des patients étaient de sexe masculin, 82% étaient de couleur et 18% étaient blancs. 15% des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). 48 semaines après avoir changé pour Genvoya, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée pour les valeurs lipidiques de laboratoire mesurés à jeun chez les patients ayant changé de traitement pour Genvoya.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par Genvoya, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient de couleur et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.
À la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3%) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. À la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.
À la semaine 48, 92% des patients (66/72) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 d'entre eux sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et des données étaient manquantes pour 1 patient.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de Genvoya chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.
Modifications des valeurs de la mesure de la densité osseuse et de la fonction rénale
Au cours du programme de développement clinique dans lequel des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF, des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et des adolescents ont été inclus, il a été démontré que Genvoya avait des effets plus limités sur les paramètres rénaux et osseux que E/C/F/TDF ou d'autres traitements contenant du TDF (tableaux 9 à 13 et «Sécurité et efficacité en pédiatrie»).
Tableau 9: mesures de la densité minérale osseuse (DMO) chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48, 96 et 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
DMO = densité minérale osseuse
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tableau 10: mesures de la DMO chez des patients passés d'un traitement contenant du TDF à Genvoya (étude GS-US-292-0109; analyse à 48 et 96 semaines)

DMO = densité minérale osseuse
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tableau 11: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48, 96 et 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
Tableau 12: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés présentant une insuffisance rénale après passage à Genvoya (étude GS-US-292-0112; analyse à 48, 96 et 144 semaines)

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
a Amélioration d'au moins un grade de toxicité depuis l'inclusion
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC > 200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et à 15,5% à la semaine 144 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48 et de 31,6% à la semaine 144.
Tableau 13: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés après passage à Genvoya ou maintien d'un schéma thérapeutique contenant du TDF (étude GS-US-292-0109; analyse après 48 et 96 semaines)

Dans différentes études cliniques incluant des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF et des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le traitement par Genvoya avaient des effets plus limités sur les paramètres de la fonction rénale et de la densité minérale osseuse que E/C/F/TDF.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement. Les 50 patients traités étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7%-45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1> 100 000 copies/ml.
À la semaine 48, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 92% (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
Chez les 50 adolescents ayant reçu Genvoya pendant 48 semaines, la DMO moyenne avait augmenté de +4,2% au niveau du rachis lombaire et de +1,3% au niveau du corps entier (hors tête) à la semaine 48 par rapport à l'inclusion.