Pharmacocinétique

Absorption
Elvitégravir
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'elvitégravir ont été observées environ 4 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml et 0,45 ± 0,26 µg/ml, ce qui donne un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajusté sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La Cmax et l'ASC ont augmenté de 22% et 36% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56% et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en lipides.
Cobicistat
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de cobicistat ont été observées environ 3 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient respectivement de 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml et 0,05 ± 0,13 µg/ml. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24%) et de l'ASC (18%) avec un repas riche en lipides, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'augmentation de l'effet pharmacologique de l'elvitégravir.
Emtricitabine
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine ont été observées environ 3 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient respectivement de 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et 0,14 ± 0,25 µg/ml. Un repas léger ou riche en lipides n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.
Ténofovir alafénamide
Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide ont été observées environ 1 heure après la prise. La Cmax et l'ASCtau moyennes à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Par rapport à sa prise à jeun, l'administration de Genvoya avec un repas léger (environ 400 kcal, 20% de lipides) ou un repas riche en graisses (environ 800 kcal, 50% de lipides) n'a pas modifié l'exposition globale au ténofovir alafénamide de façon cliniquement significative (ASC environ 15% et 18% plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement, par comparaison avec la prise à jeun).
Distribution
Elvitégravir
L'elvitégravir est lié à 98-99% aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/ml et 1,6 µg/ml, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37.
Cobicistat
Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
Emtricitabine
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
Ténofovir alafénamide
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.
Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]-ténofovir alafénamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]-TDF.
Métabolisme
Elvitégravir
L'elvitégravir subit un métabolisme principalement oxydatif par le CYP3A et une glucuroconjugaison secondaire par les enzymes uridine-diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT)-1A1/3. Après administration orale de [14C]-elvitégravir potentialisé, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94% de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité antivirale contre le VIH-1 très inférieure et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.
Cobicistat
Le cobicistat est métabolisé par oxydation par le CYP3A (plus important) et le CYP2D6 (catalyseur moins important) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. Des concentrations de métabolites retrouvées dans les urines et les fèces sont plus limitées et ne participent pas à l'activité d'inhibition du CYP3A du cobicistat.
Emtricitabine
Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
Ténofovir alafénamide
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF (Stribild), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Élimination
Elvitégravir
Après administration orale de [14C]-elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. Dans les fèces, l'elvitégravir intact représentait environ 31% de la dose administrée, un métabolite hydroxylé environ 34% et des taux réduits d'autres métabolites environ 14%. La radioactivité observée dans les urines était due principalement aux 4 petits métabolites qui représentaient chacun > 1% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 12,9 heures.
Cobicistat
Après administration orale de [14C]-cobicistat, 86% de la dose de cobicistat ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. Dans les fèces, le cobicistat intact et les deux principaux métabolites oxydatifs (E3 et E1) représentaient respectivement environ 27% et 20% de la dose administrée. La radioactivité observée dans les urines était principalement due à la substance initiale. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 3,5 heures et l'exposition associée au cobicistat donne une Crés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage du fait de la réduction persistante de l'activité enzymatique du CYP3A liée à une inhibition basée sur le mécanisme.
Emtricitabine
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec < 1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition plasmatique à l'elvitégravir n'est pas linéaire et elle est infraproportionnelle à la dose, probablement en raison de l'absorption limitée par la solubilité.
L'exposition au cobicistat n'est pas linéaire dans la plage de dose de 50 mg à 400 mg et elle est supraproportionnelle à la dose, ce qui correspond à un inhibiteur du CYP3A basé sur un mécanisme.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de dose de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.
L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide.
La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur Genvoya ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide.
Les expositions au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement après l'administration de Genvoya.
Troubles de la fonction hépatique
Elvitégravir et cobicistat
L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets présentant une fonction hépatique normale. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié.
Emtricitabine
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité.
Ténofovir alafénamide
Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont plus basses chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, sont semblables dans le cas d'une insuffisance hépatique sévère et en présence de fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Genvoya chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) (tableau 14).
Tableau 14: pharmacocinétique de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale

*ASClast
a D'après une étude de phase 2 incluant des adultes infectés par le VIH présentant une fonction rénale normale.
b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
c Étude GS-US-292-0112
Dans les études de phase 1 de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. Dans une étude de phase 1 avec du ténofovir alafénamide, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). Dans une étude de phase 1 distincte avec de l'emtricitabine, seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml) (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu Genvoya ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
En revanche, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir alafénamide chez des patients atteints de néphropathie terminale sous hémodialyse chronique, en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (voir «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'elvitégravir, le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.
Grossesse et post-partum
Les résultats d'une étude clinique prospective publiée (IMPAACT P1026s) ont montré que le traitement par des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant la grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir et au cobicistat (Tableau 15). Le pourcentage de femmes enceintes virologiquement contrôlées était de 76,5% au deuxième trimestre de la grossesse et de 92,3% au troisième trimestre et de 76% après l'accouchement. Aucun lien entre la suppression virale et l'exposition à l'elvitégravir n'a été observé.
Tableau 15: Modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir et du cobicistat dans l'étude IMPAACT P1026s menée chez des femmes recevant des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, par rapport aux données post-partum appariées

2T = deuxième trimestre; 3T = troisième trimestre; PP = post-partum
a comparaisons appariées
b p < 0,10 en comparaison avec la période post-partum