Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité d'emploi issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2396 patients ont reçu Genvoya et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques pendant 144 semaines étaient des nausées (11%), des diarrhées (7%) et des céphalées (6%) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 menées chez 866 patients adultes naïfs de tout traitement qui ont reçu Genvoya).
Dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0109), aucun nouvel effet indésirable de Genvoya n'a été identifié jusqu'à la semaine 96 chez des patients virologiquement contrôlés passés d'un traitement associé incluant du TDF à un traitement par Genvoya (n = 959).
L'arrêt du traitement par Genvoya chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 2: tableau récapitulatif des effets indésirables

1 Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Genvoya, mais il a été identifié dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-commercialisation avec l'emtricitabine lorsque celle-ci est coadministrée avec d'autres antirétroviraux.
2 Cet effet indésirable a été rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.
3 Cet effet indésirable a été rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide; la fréquence a été calculée sur la base des études GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 et GS-US-292-0109.
4 Cet effet indésirable a été rapporté lors des études cliniques avec des médicaments contenant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide.
Description de certains effets indésirables
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques relatives à Genvoya, des augmentations de la créatinine sérique se sont produites pendant les 2 premières semaines du traitement et se sont stabilisées jusqu'à la semaine 144.
Adultes naïfs de tout traitement: dans deux études randomisées contrôlées de 144 semaines incluant au total 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté de moins de 0,04 mg/dl dans le groupe Genvoya et de 0,08 mg/dl dans le groupe Stribild entre le début de l'étude et la semaine 144. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe Genvoya était de 44 mg/g à l'inclusion et de 40 mg/g à la semaine 144. Chez les patients traités par Stribild, le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 56 mg/g à la semaine 144. Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe sous Genvoya jusqu'à la semaine 144.
Adultes virologiquement contrôlés: dans une étude incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à Genvoya, la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe passant à Genvoya. Le RPC médian dans le groupe passé à Genvoya était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe sous Genvoya à la semaine 96.
Adultes atteints d'insuffisance rénale: dans une étude de 144 semaines incluant 242 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant Genvoya, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/dl à la semaine 144. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 77 mg/g à la semaine 144.
Effets sur la densité minérale osseuse
Adultes naïfs de tout traitement: dans une analyse combinée des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les effets de Genvoya sur la modification de la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à Stribild a été évaluée par DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) à l'inclusion et à la semaine 144. La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire a diminué de 0,92% entre l'inclusion et la semaine 144 sous Genvoya et de 2,95% sous Stribild; au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,75% et de 3,36%, respectivement. Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya et chez 29% des patients traités par Stribild. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya et chez 29% des patients traités par Stribild. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
Adultes virologiquement contrôlés: dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF suite à la randomisation ont été placés dans un groupe de poursuite du traitement par le traitement initial contenant du TDF ou de passage à Genvoya. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à Genvoya (2,12% au niveau du rachis lombaire, 2,44% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,09% au niveau du rachis lombaire, -0,46% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par Genvoya et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par Genvoya et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
Modifications des paramètres biologiques
Le tableau 3 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par au moins 2% des patients traités par Genvoya.
Tableau 3: modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par Genvoya (analyse après 48, 96 et 144 semaines)

LSN = limite supérieure à la normale
RBC = Red Blood Cells (nombre d'érythrocytes)
HPF = High Power Field (aux forts grossissements du microscope)
a Les données de fréquence sont fondées sur les modifications des paramètres biologiques survenues pendant le traitement.
Lipides sériques: les patients traités par Genvoya ont présenté des augmentations plus fortes des lipides sériques que les patients traités par Stribild. Le tableau 4 présente les modifications du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL et des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL.
Tableau 4: paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par Genvoya ou Stribild dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 96 et 144 semaines)a

a Sans les patients ayant reçu des hypolipémiants pendant le traitement.
b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et aux semaines 96 et 144.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Adolescents
La sécurité d'emploi de Genvoya chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à < 18 ans, a été évaluée sur 48 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu Genvoya, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +4,2% et au niveau du corps entier hors tête de +1,3% entre l'inclusion et la semaine 48. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été de -0,07 au niveau du rachis lombaire et de -0,20 au niveau du corps entier hors tête. Un patient traité par Genvoya a présenté une perte significative de la DMO (plus de ou égale à 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 48.
Autres groupes de patients spécifiques
Patients atteints d'insuffisance rénale
La sécurité d'emploi de Genvoya a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 5 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48, 96 et 144 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par Genvoya et présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou ≥50 ml/min.
Tableau 5: fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude 0112 à la semaine 48, 96 et 144

La sécurité de Genvoya a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) chez 55 patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique recevant Genvoya (voir «Pharmacocinétique»).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
La sécurité de Genvoya a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249), jusqu'à la semaine 48, au cours de laquelle les patients sont passés d'un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du ténofovir disoproxil pour 69 des 72 patients) à Genvoya. En se basant sur ces données limitées, le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB était semblable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le virus de l'hépatite B, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.