Composition

Principes actifs
Mésalazine.
Excipients
Carmellose sodique, cire de carnauba, acide stéarique, silice colloïdale hydratée, carboxyméthylamidon sodique (type A), talc, stéarate de magnésium, talc, copolymère d'acide méthacrylique (type A), copolymère d'acide méthacrylique (type B), citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 6000.
1 comprimé gastro-résistant contient 5,66 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Induction d'une rémission chez les patients atteints de colite ulcéreuse active (légère à modérée). Maintien de la rémission (prévention des récidives).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes, y compris les personnes âgées de plus de 65 ans
Induction d'une rémission
2,4 g à 4,8 g (deux à quatre comprimés) en une prise par jour. La dose maximale de 4,8 g/jour est recommandée chez les patients qui ne répondent pas à des doses plus faibles de mésalazine. En cas d'administration de la dose maximale (4,8 g/jour), l'effet du traitement doit être évalué après 8 semaines.
Prévention des récidives (maintien de la rémission)
2,4 g (deux comprimés) en une prise par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Mezavant doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Mezavant doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Mezavant doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de plus de 75 ans. Il est recommandé de contrôler la fonction rénale avant l'instauration du traitement.
Enfants et adolescents
En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité chez les enfants et les adolescents, l'utilisation de Mezavant n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Mezavant doit être administré par voie orale à raison d'une prise par jour. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et ne doivent pas être écrasés ou mâchés.

Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité connue à la mésalazine, aux salicylés ou à l'un des autres composants de Mezavant.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
Ulcère peptique.
Prédisposition pathologique aux hémorragies.

Mises en garde et précautions

Syndrome d'intolérance aigu
Observé chez 3% des patients dans les études cliniques contrôlées portant sur la mésalazine ou la sulfasalazine. Les symptômes sont des crampes abdominales, une douleur abdominale aiguë et des diarrhées sanglantes, parfois de la fièvre, des céphalées et une éruption cutanée. En cas de suspicion d'un syndrome d'intolérance aigu, l'arrêt immédiat du traitement s'impose et aucun produit contenant de la mésalazine ne doit plus être réadministré.
Réaction d'hypersensibilité
Ce médicament doit également être prescrit avec prudence chez les patients allergiques à la sulfasalazine en raison du risque potentiel de réactions de sensibilité croisées entre la sulfasalazine et la mésalazine. En cas de réaction d'hypersensibilité aiguë, l'arrêt immédiat du traitement s'impose et les produits contenant de la mésalazine ne doivent plus être réadministrés.
Maladies du sang
De rares cas de modification grave de l'hémogramme ou de la coagulation sanguine ont été rapportés lors de traitements par la mésalazine. Si un patient présente des hémorragies, des hématomes, un purpura, une anémie, de la fièvre ou des maux de gorge, des recherches hématologiques doivent être pratiquées.
Hypersensibilité cardiaque
Des réactions d'hypersensibilité cardiaque (myocardite et péricardite) ont été rapportées dans de rares cas. Ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des pathologies prédisposant au développement d'une myocardite ou d'une péricardite. En cas de suspicion d'une telle réaction d'hypersensibilité, Mezavant ne doit plus être réadministré.
Affection pulmonaire
Les patients souffrant d'une affection pulmonaire, en particulier les patients asthmatiques, doivent être suivis avec une attention particulière pour surveiller l'apparition de réactions d'hypersensibilité pendant le traitement.
Insuffisance rénale ou hépatique
Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de néphropathie avec des modifications minimales, de néphrite interstitielle aiguë ou chronique et de défaillance rénale, ont été rapportés lors de traitements par la mésalazine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le rapport bénéfice/risque du traitement par la mésalazine doit être évalué et la prudence est de rigueur chez ces patients. Chez tous les patients, la fonction rénale doit être contrôlée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement (recommandation 2x/an minimum) par un examen clinique, en tenant compte de la situation initiale. Le traitement doit être arrêté si la fonction rénale se détériore.
La fonction rénale doit être surveillée régulièrement, en particulier, lors de la phase initiale du traitement (p.ex. créatinine sérique). Chez les patients développant une insuffisance rénale au cours du traitement, il faut penser à une néphrotoxicité induite par la mésalazine. La fonction rénale doit être contrôlée encore plus fréquemment en cas d'administration concomitante avec des médicaments à l'effet néphrotoxique avéré.
Des cas d'élévation des transaminases ont été rapportés chez des patients traités par la mésalazine. Mezavant doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation de Mezavant est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
Occlusion des voies digestives supérieures
Une occlusion organique ou fonctionnelle des voies digestives supérieures peut retarder le délai d'action du produit.
Réactions de photosensibilité
Des patients atteints d'affections cutanées telles qu'une dermatite atopique ou un eczéma atopique ont signalé des réactions de photosensibilité plus marquées.
Réactions indésirables cutanées graves (SCAR)
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et un exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées en association avec le traitement par la mésalazine.
A la première apparition de signes et symptômes de réactions cutanées graves telles qu'une éruption cutanée, des lésions des muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité, la mésalazine doit être arrêtée.
Néphrolithiase
Des cas de néphrolithiase ont été rapportés pendant l'utilisation la mésalazine, y compris des calculs rénaux avec une teneur en mésalazine de 100% de mésalazine. Un apport hydrique adéquat doit être assuré pendant le traitement.
Décoloration de l'urine
Le mésalazine peut entraîner une décoloration rouge-brun de l'urine après un contact avec des agents de blanchiment à base d'hypochlorite de sodium (par exemple, dans les toilettes nettoyées avec des agents de blanchiment contenant de l'hypochlorite de sodium spécifique).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose maximale recommandée (4 comprimés), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Aucune interaction significative sur le plan clinique de Mezavant avec l'amoxicilline, la ciprofloxacine XR, le métronidazole et le sulfaméthoxazole n'a été observée.
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de mésalazine avec des principes actifs à l'effet néphrotoxique avéré, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l'azathioprine, car le risque de complications rénales peut être majoré.
·La mésalazine inhibe la thiopurine méthyltransférase. En cas de prise concomitante de la mésalazine avec l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine, la prudence est de rigueur.
·Chez les patients auxquels sont administrés de l'azathioprine, de la 6 mercaptopurine ou d'autres médicaments connus pour engendrer une myélotoxicité, la prise concomitante de mésalazine peut augmenter le risque potentiel de dyscrasie sanguine, d'altération de la fonction médullaire et des complications associées. Des contrôles de l'hémogramme réguliers sont donc indiqués.
·Il est possible que la mésalazine puisse empêcher la résorption de la digoxine. Comme pour les autres dérivés d'acide salicylique, on ne peut pas exclure les interactions avec les substances suivantes:
·Les antivitamines K (dicoumarol, warfarine). Il n'existe que peu de données démontrant que la mésalazine pourrait diminuer les effets anticoagulants.
·Le probénécide. Son effet uricosurique peut être diminué (par élimination compétitive de l'acide urique dans les tubules rénaux).
·Les sulfonylurées (antidiabétiques). L'effet hypoglycémiant peut être augmenté.
In vitro, la mésalazine est absorbée par les transporteurs OATP-1B1, OATP-1B3 et OATP-2B1. Les inhibiteurs correspondants tels que le budésonide, la ciclosporine A ou la rifampicine inhibent l'absorption médiée par les transporteurs.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La prudence est de rigueur lors de l'administration pendant la grossesse.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risques pour le fœtus, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. On sait que la mésalazine passe la barrière placentaire. Des malformations congénitales et d'autres effets indésirables (notamment le cas d'hydrops fœtal et d'anémie fœtale chez un nourrisson) ont été constatés chez des nourrissons dont la mère avait été exposée à la mésalazine pendant sa grossesse. Mezavant ne doit donc être administré pendant la grossesse que si son utilité l'emporte sur les risques qu'il entraîne.
La mésalazine et l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique passent la barrière placentaire après administration orale de mésalazine ou de sulfasalazine (un précurseur de la mésalazine); cependant les concentrations de mésalazine dans le cordon ombilical et le liquide amniotique sont très faibles.
Allaitement
Le passage de la mésalazine dans le lait maternel est faible. La forme acétylée de la mésalazine est excrétée dans le lait maternel à plus forte concentration. Des réactions d'hypersensibilité chez le nourrisson telles que la diarrhée ne peuvent être exclues. Ce médicament doit donc être prescrit durant l'allaitement uniquement en cas d'indication absolue. Si le nourrisson développe une diarrhée, l'allaitement doit être interrompu.
Fertilité
Les données sur la mésalazine montrent l'absence d'effet prolongé sur la fertilité masculine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Mezavant a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques chez 1368 patients recevant Mezavant étaient la colite ulcéreuse (5,8%), les douleurs abdominales (4,9%), les céphalées (4,5%), des anomalies des paramètres hépatiques (2,1%), la diarrhée (2,0%) et les nausées (1,9%).
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et un exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportées en association avec le traitement par la mésalazine (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Photosensibilité
Chez les patients atteints d'affections cutanées préexistantes, telles qu'une dermatite atopique ou un eczéma atopique, des réactions graves ont été rapportées.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100)
«rares» (≥1/10'000 à <1/1'000)
«très rares» (<1/10'000)
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Thrombocytopénie*
Rares: Agranulocytose*
Fréquence inconnue: Leucopénie*, Neutropénie* , des cas d'anémie aplasique avec dépression médullaire ou pancytopénie ont été signalés dans la littérature récente.
Affections du système immunitaire
Fréquents: Hypersensibilité (incluant exanthème allergique, urticaire et œdème de la face)*
Occasionnels: Angio-œdème*
Rares: Bronchospasmes, pancolite
Fréquence inconnue: *Réaction anaphylactique, éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées*
Occasionnels: Vertige, somnolence, neuropathie périphérique
Fréquence inconnue: *Augmentation de la pression intracrânienne**
Affections cardiaques
Occasionnels: Tachycardie
Fréquence inconnue: Myocardite*, péricardite*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: *Pneumopathie interstitielle, pneumopathie d'hypersensibilité (incluant pneumonie interstitielle, alvéolite allergique, pneumonie éosinophile, fibrose pulmonaire), pleurésie
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Ballonnements, douleurs abdominales*, colite, diarrhée*, dyspepsie, flatulence, nausées, vomissements
Occasionnels: Pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Anomalies des paramètres hépatiques* (p.ex. ALAT, ASAT, bilirubine)
Fréquence inconnue: *Hépatite, hépatite cholestatique, cholestase, toxicité hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: Acné, alopécie
Rares: Photosensibilité
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET)
Affections musculosquelettiques du tissu conjonctif et des os
Fréquence inconnue: Irritation anale, érythème multiforme
Fréquents: Arthralgie, dorsalgies
Occasionnels: Myalgie*
Fréquence inconnue: Syndrome de type lupus*
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: Défaillance rénale*
Occasionnels: Néphrolithiase
Fréquence inconnue: Néphrite interstitielle*, diabète insipide néphrogénique***
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: Oligospermie (réversible)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Asthénie, fatigue, pyrexie*
Fréquence inconnue: Fièvre
*Dans le cadre de la surveillance post-marketing des EI
**Des cas d'élévation de la pression intracrânienne en présence d'un œdème papillaire (pseudo-tumeur cérébrale ou hypertension intracrânienne bénigne) ont été rapportés lors de l'utilisation de mésalazine. Non détecté, cet état peut conduire à une constriction du champ visuel et à la perte permanente de la vision. Si ce symptôme survient, l'administration de mésalazine doit être arrêtée si le tableau clinique le permet.
***Des cas de diabète insipide néphrogénique ont été rapportés lors de l'utilisation de mésalazine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les symptômes d'une intoxication aux salicylés comprennent: acouphènes, vertiges, céphalées, confusion, étourdissements, œdème pulmonaire, déshydratation due à la sudation, aux diarrhées et aux vomissements, hypoglycémie, acidose-alcalose mixte, hyperventilation, rupture de l'équilibre électrolytique et du pH sanguin, hyperthermie.
Traitement
Le traitement conventionnel de l'intoxication aux salicylés peut être bénéfique en cas de surdosage aigu. Il est recommandé de corriger l'hypoglycémie et le déséquilibre hydrique et électrolytique par l'administration d'un traitement approprié et de maintenir une fonction rénale équilibrée.

Propriétés/Effets

Code ATC
A07EC02
Mécanisme d'action
La mésalazine est un aminosalicylé. Le mécanisme d'action de la mésalazine n'est pas encore complètement élucidé, mais il semble exister un effet anti-inflammatoire local sur les cellules épithéliales du côlon. Le blocage de la cyclooxygénase (synthèse de la prostaglandine), de NF-kappa B (cytokines proinflammatoires) et la liaison aux récepteurs PPAR-γ jouent probablement un rôle.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Traitement aigu: Mezavant a été expérimenté dans deux études de phase III contrôlées contre placebo chez 623 patients atteints d'une colite ulcéreuse active (légère à modérée). Mezavant administré à raison de 2,4 g/jour ou de 4,8 g/jour était supérieur au placebo en termes de nombre de patients obtenant une rémission clinique et endoscopique (score modifié UC-DAI) après 8 semaines de traitement. Des valeurs à peu près équivalentes ont été obtenues après administration de 4,8 g de Mezavant en une prise par jour et après administration d'une dose totale de 2,4 g/jour répartie en deux prises de 1,2 g. En comparaison avec un autre médicament à base de mésalazine à libération prolongée administré en 3 doses séparées tout au long de la journée (témoin positif), de meilleurs résultats ont été obtenus avec Mezavant.

Prévention des récidives, maintien de la rémission
Étude 304: une dose de 2,4 g de Mezavant par jour en une prise ou une dose de 0,8 g deux fois par jour de mésalazine à libération prolongée dépendante du pH 7 a mis en évidence à 6 mois chez 679 patients une non-infériorité par rapport à la mésalazine concernant le critère d'évaluation de rémission endoscopique (score modifié UC-DAI).
Étude 303: chez 451 patients ayant reçu 2,4 g de Mezavant par jour en une prise ou une dose de 1,2 g deux fois par jour, il a été également mis en évidence chez la majorité des patients après un traitement de 12 mois une rémission endoscopique (score modifié UC-DAI) sans différence significative entre les deux groupes de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité de la mésalazine est faible et après administration de Mezavant une fois par jour pendant une période de 14 jours elle est de 21 à 22% de la dose administrée. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte après 9 à 12 heures en moyenne.
À la scintigraphie, il est visible que les comprimés traversent rapidement et sans modification les voies digestives hautes et les images scintigraphiques ultérieures mettent en évidence une traînée du traceur radiomarqué dans l'ensemble du colon.
La désintégration complète de Mezavant a été observée après environ 17,4 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques sont fortement variables d'un patient à l'autre. L'exposition systémique à la mésalazine (ASC) est proportionnelle à la dose pour des doses de Mezavant comprises entre 1,2 g et 4,8 g, la Cmax l'est uniquement pour des doses comprises entre 1,2 g et 2,4 g. À l'état d'équilibre (atteint après 2 jours), l'accumulation est 1,1 à 1,4 fois plus élevée.
L'administration d'une dose unique de 4,8 g de Mezavant avec un repas riche en lipides a entraîné un retard d'absorption du tmax d'environ 4 heures et l'exposition systémique à la mésalazine était augmentée de 16%.
Distribution
Après l'administration de Mezavant, le profil de distribution est présumé comparable à celui d'autres produits contenant de la mésalazine. Le volume de distribution de la mésalazine est de 18 litres. La mésalazine est liée à 43% et l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique à 78-83% aux protéines plasmatiques lorsque les concentrations plasmatiques in vitro vont jusqu'à respectivement 2,5 μg/ml et 10 μg/ml.
Métabolisme
Le seul métabolite majeur de la mésalazine est l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique qui est pharmacologiquement inactif. Sa formation est due à la N-acétyltransférase-1 (NAT-1) dans le foie et dans le cytosol des cellules de la muqueuse intestinale.
Élimination
La mésalazine et le métabolite N-acétyl sont éliminés essentiellement par voie rénale, moins de 8% de la dose sont excrétés sous forme inchangée (mésalazine) dans les urines. La demi-vie terminale de la mésalazine est de 7 à 9 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucun effet spécifique au sexe n'a été observé sur la pharmacocinétique de la mésalazine.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
L'exposition à la mésalazine en termes d'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques a été jusqu'à doubler chez les patients âgés présentant une diminution de la clairance de la créatinine.
Patients âgés
La fonction rénale doit être contrôlée chez les patients âgés avant l'instauration du traitement.

Données précliniques

Des effets précliniques ont été observés uniquement après des expositions nettement supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'être humain et ont peu de signification clinique.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
L'administration de mésalazine peut entraîner des résultats faussement élevés lorsque l'on mesure la normétanéphrine urinaire par chromatographie liquide avec détection électrochimique en raison de la ressemblance entre les chromatogrammes de la normétanéphrine et du métabolite principal de la mésalazine, l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique (N-Ac-5-ASA). Une autre méthode d'analyse, sélective pour la normétanéphrine, doit être envisagée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65811 (Swissmedic).

Présentation

Mezavant à 1,2 g: 60 comprimés gastro-résistants à libération prolongée [B]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Août 2023.