Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX51
Mécanisme d'action
Le talimogene laherparepvec est un virus oncolytique dérivé du HSV-1. Le talimogene laherparepvec a été modifié de façon à se répliquer dans les tumeurs et à produire la protéine humaine GM-CSF stimulant les réponses immunitaires. Le talimogene laherparepvec provoque la mort des cellules tumorales et la libération d'antigènes provenant de cellules tumorales. On pense qu'avec le GM-CSF, il stimule une réponse immunitaire antitumorale systémique et une réponse des lymphocytes T effecteurs. Des souris qui présentaient une régression complète de leurs tumeurs primaires après le traitement ont été résistantes à une nouvelle exposition tumorale ultérieure.
Les modifications du talimogene laherparepvec par rapport au HSV-1 incluent la délétion des gènes ICP34.5 et ICP47. Tandis que les réponses immunitaires antivirales protègent les cellules saines après l'infection par le talimogene laherparepvec, il a été observé que les tumeurs sont sensibles aux lésions et à la mort cellulaire causées par les virus HSV-1 déficients en gène ICP34.5, dont le talimogene laherparepvec. La délétion d'ICP47 prévient la régulation négative des molécules de présentation de l'antigène et augmente l'expression du gène US11 du HSV, ce qui stimule la réplication virale dans les cellules tumorales.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude pivot
La sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC en monothérapie par rapport au GM-CSF administré par voie sous-cutanée ont été évaluées dans une étude clinique de phase III internationale, randomisée, en ouvert, menée chez des patients présentant un mélanome de stade IIIB, IIIC ou IV considéré comme non résécable chirurgicalement. Un traitement systémique antérieur du mélanome était autorisé, mais n'était pas obligatoire. Les patients présentant des métastases cérébrales évolutives, des métastases osseuses, une atteinte viscérale étendue, un mélanome oculaire ou muqueux primaire, des signes d'immunosuppression ou qui recevaient un traitement anti-herpétique systémique étaient exclus de l'étude.
Les patients étaient randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu soit IMLYGIC soit GM-CSF (N = 436; IMLYGIC: N = 295, GM-CSF: N = 141). IMLYGIC était administré en injection intralésionnelle à la concentration initiale de 106 (1 million) UFP/ml le jour 1, puis à la concentration de 108 (100 millions) UFP/ml le jour 21 et toutes les deux semaines ensuite, à une dose allant jusqu'à 4 ml. Le GM-CSF était administré par voie sous-cutanée en cycles répétés à la dose 125 µg/m2 par jour pendant 14 jours suivis d'une phase sans traitement de 14 jours.
Pour permettre l'apparition des effets antitumoraux dus à la réponse immunitaire retardée, les patients étaient traités pendant une durée minimale de 6 mois ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de lésions injectables. Pendant cette période, le traitement a été poursuivi même en cas d'augmentation de la taille des lésions existantes et/ou d'apparition de nouvelles lésions, à moins que le patient ait développé une toxicité intolérable ou que l'état clinique du patient ait nécessité l'instauration d'un nouveau traitement. Après 6 mois de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu'à constater une progression de la maladie cliniquement pertinente (c.-à-d. progression de la maladie associée à une diminution du score de performance et/ou nécessité d'instaurer un autre traitement selon l'avis de l'investigateur).
Les patients présentant une réponse après 12 mois de traitement pouvaient poursuivre le traitement pendant une durée supplémentaire allant jusqu'à 6 mois. La durée moyenne (ET) de traitement dans la population en intention de traiter (ITT) était de 15,76 semaines (15,79) dans le bras GM-CSF et de 26,83 semaines (18,39) dans le bras IMLYGIC. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse durable (TRD) [défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) maintenue en permanence pendant au moins 6 mois] selon une évaluation centralisée en aveugle des patients répondeurs. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) [RP+RC], le délai de réponse, la durée de la réponse et le temps jusqu'à l'échec thérapeutique (temps depuis la randomisation jusqu'au premier épisode de progression de la maladie cliniquement significative sans réponse après l'événement de progression, ou jusqu'au décès).
L'âge moyen était de 63 ans (intervalle: de 22 à 94 ans), 26,5% des patients étant âgés de plus de 65 ans et 23,3% de plus de 74 ans. Les patients étaient en majorité caucasiens (98%). Les hommes constituaient 57% de la population de l'étude et 70% des patients avaient un score ECOG de 0 à l'inclusion. Parmi les patients inclus, 22% des patients présentaient une maladie de stade IVM1c et 53% des patients avaient reçu un traitement antérieur du mélanome tel qu'une chimiothérapie ou une immunothérapie à base de cytokines, en plus de la chirurgie, du traitement adjuvant ou de la radiothérapie. Au total, 58% des patients inclus dans l'étude étaient séropositifs pour le HSV-1 type sauvage à l'inclusion et 32,6% étaient séronégatifs. Le statut sérologique HSV-1 des 9,4% restants n'était pas connu.
Le traitement par IMLYGIC a entraîné une augmentation statistiquement significative du TRD dans la population ITT (voir tableau 3).
Tableau 3: Synthèse des résultats dans la population en ITT de l'étude pivot avec IMLYGIC

Chez 56 des répondeurs traités par IMLYGIC (72%), la réponse était toujours en cours au moment de l'analyse principale. Parmi les répondeurs, 42 (54%) ont présenté une augmentation de ≥25% de la taille totale des lésions existantes et/ou ont développé une ou plusieurs nouvelles lésions avant d'obtenir finalement une réponse (pseudoprogression).
Dans une analyse effectuée pour évaluer l'activité systémique d'IMLYGIC, 27 patients sur 79 (34,2%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions non viscérales non traitées par injection d'IMLYGIC et 8 patients sur 71 (11,3%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions viscérales non traitées par IMLYGIC.
Au moment du suivi médian de 44,4 mois, la survie globale médiane était de 23,3 mois (intervalle: 19,5, 29,6 mois) sous IMLYGIC et de 18,9 mois (intervalle: 16,0, 23,7 mois) sous GM-CSF (Hazard Ratio [HR] 0,79 (IC à 95%: 0,62, 1,00), p = 0,051, figure 4). Le taux de survie globale à 1, 2, 3 et 4 ans était plus élevé chez les patients affectés au bras IMLYGIC (73,7%, 49,8%, 38,6% et 32,6%) que chez les patients ayant reçu le GM-CSF (69,1%, 40,3%, 30,1% et 21,3%) (voir tableau 4).
Dans l'ensemble, aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients adultes plus jeunes.
Figure 4: Courbe de Kaplan-Meier − survie globale (population en ITT)

Les patients qui n'avaient pas été enregistrés comme décédés ont été inclus comme censurés.
Des analyses exploratoires en sous-groupes du TRD et de la survie globale en fonction du stade de la maladie ont également été effectuées (voir figure 5 et tableau 4). Bien que l'étude pivot n'ait pas eu la puissance nécessaire pour évaluer l'efficacité dans ces sous-groupes d'individus, le bénéfice du traitement par IMLYGIC a été plus important chez les patients ne présentant pas d'atteinte viscérale que chez ceux présentant une maladie plus avancée.
Tableau 4: Synthèse des résultats d'une analyse exploratoire de l'étude pivot avec IMLYGIC

Figure 5: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement randomisé pour les stades IIIB, IIIC et IVM1a (analyse exploratoire)

Les patients censurés sont indiqués par des barres verticales I.
Les patients qui n'avaient pas été enregistrés comme décédés ont été inclus comme censurés.
La population en ITT comprend tous les patients qui ont été randomisés pour recevoir un traitement à l'étude. Les patients sont analysés au moyen du traitement randomisé.
Un mois = 365,25/12 jours. NE = non évaluable.
En raison de la nature exploratoire de l'analyse et sur la base des données actuelles, il n'est pas établi qu'IMLYGIC soit associé à un effet sur la survie globale.