Pharmacocinétique

Le talimogene laherparepvec est un virus HSV-1 génétiquement modifié et capable de se répliquer. Par conséquent, sa pharmacocinétique et sa biodistribution dépendent du site d'injection intralésionnelle, de la réplication sélective au sein de la tumeur et de la libération à partir du tissu tumoral.
Absorption
Après injection locale dans les tumeurs, la captation cellulaire du talimogene laherparepvec s'effectue par l'intermédiaire des récepteurs du HSV-1 présents sur les cellules tumorales et sur les cellules saines. Puisque le talimogene laherparepvec est injecté par voie intratumorale et se réplique dans la tumeur, la biodisponibilité et la concentration systémique de talimogene laherparepvec ne sont pas prédictives de l'activité du principe actif et n'ont donc pas été évaluées.
Métabolisme et Élimination
Le talimogene laherparepvec est éliminé par les mécanismes de défense généraux de l'hôte (p.ex. autophagie, réponses immunitaires adaptatives). Le talimogene laherparepvec est dégradé par les voies endogènes typiques du catabolisme des protéines et de l'ADN. Comme lors des autres infections par le HSV-1 type sauvage, un pool latent d'ADN du talimogene laherparepvec peut persister dans le corps cellulaire des neurones innervant les sites d'injection. Par conséquent, la survenue d'une infection latente par le talimogene laherparepvec ne peut être exclue.
Biodistribution (dans l'organisme) et excrétion virale (excrétion/sécrétion)
L'ADN du talimogene laherparepvec a été quantifié à l'aide d'une méthode par la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) très sensible et spécifique qui peut ne pas être corrélée au risque d'infection virale. Le talimogene laherparepvec a également été quantifié chez des patients sélectionnés au cours des études cliniques en utilisant des dosages de la charge virale aux sites d'injection et dans certains cas de lésions herpétiques éventuelles.
Biodistribution clinique, élimination et excrétion
La biodistribution et l'excrétion du talimogene laherparepvec administré par voie intralésionnelle ont été évaluées dans une étude clinique qui a mesuré le taux d'ADN du talimogene laherparepvec dans le sang, les urines, le site d'injection, l'extérieur des pansements occlusifs, la muqueuse buccale, la région anogénitale et les lésions herpétiques suspectées. Soixante patients présentant un mélanome ont reçu une injection intralésionnelle d'IMLYGIC à une dose et un schéma identiques à ceux de l'étude pivot (voir «Efficacité et sécurité cliniques»). Des échantillons des pansements occlusifs ont été recueillis pendant le traitement. Des échantillons de sang et d'urine ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu'à 30 jours après la fin du traitement. Des échantillons du site d'injection, de la muqueuse buccale et de la région anogénitale ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu'à 60 jours après la fin du traitement. Des échantillons de lésions herpétiques suspectées ont été recueillis à chaque fois qu'un patient a présenté des lésions d'origine herpétique suspectée. Si les analyses qPCR pour l'ADN du talimogene laherparepvec étaient positives, une détermination de la DICT50 était effectuée pour mesurer la charge virale. Chez les 60 patients traités, les données indiquent que l'ADN du talimogene laherparepvec était présent dans tous les sites pendant l'étude (voir tableau 5).
Tableau 5: Patients ayant un taux d'ADN détectable pendant le traitement

a Pour la région anogénitale, 26 patients ont fait l'objet de tests pour détecter la présence de l'ADN d'IMLYGIC.
La proportion d'échantillons et de patients ayant un taux d'ADN du talimogene laherparepvec était la plus élevée pendant le cycle 2 du traitement pour le sang, l'urine, le site d'injection et les pansements occlusifs, pendant le cycle 1 du traitement pour la muqueuse buccale et pendant les cycles 1 et 2 pour la région anogénitale. Chez les patients ayant un taux d'ADN du talimogene laherparepvec détectable dans le sang, l'urine, la muqueuse buccale et la région anogénitale, aucun échantillon ne contenait d'ADN du talimogene laherparepvec détectable 30 jours après la fin du traitement. Chez les patients ayant un taux d'ADN détectable dans les lésions traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec n'était détectable dans aucun échantillon 60 jours après la fin du traitement.
Au total, 3 des 19 patients présentant des lésions d'origine herpétique suspectée avaient un taux détectable d'ADN du talimogene laherparepvec à tout moment de l'étude.
L'activité virale a été mesurée dans les échantillons qui étaient positifs pour l'ADN du talimogene laherparepvec provenant du site d'injection, des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Une activité virale n'a été détectée dans aucun des échantillons des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Le virus talimogene laherparepvec infectieux a été détecté au niveau du site d'injection chez 7 (11%) patients à plusieurs moments de l'étude; aucun échantillon n'a été positif pour la charge virale après le cycle 2 ou après la fin du traitement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le talimogene laherparepvec chez des groupes particuliers de patients.