Composition

Principes actifs
Rituximabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (produite par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum-monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabile.

Indications/Possibilités d’emploi

Lymphomes non hodgkiniens
Traitement de patients non prétraités atteints de lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et présentant une charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
Traitement d'entretien de patients atteints de lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
Traitement de patients atteints de lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
Leucémie lymphatique chronique
MabThera sous-cutané est indiqué pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphatique chronique (LLC) non prétraitée, récidivante ou réfractaire, en association avec un protocole FC.

Posologie/Mode d’emploi

Il est important de contrôler les étiquettes du médicament pour s'assurer que le patient reçoit la forme d'administration correcte (forme intraveineuse ou sous-cutanée) qui lui a été prescrite.
Les administrations de MabThera sous-cutané doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée.
Avant chaque injection de MabThera sous-cutané, un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent être administrés à titre de prémédication.
Une prémédication par glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si MabThera sous-cutané n'est pas associé à une chimiothérapie comprenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
MabThera sous-cutané n'est pas destiné à une administration intraveineuse et ne doit être administré que sous forme d'injections sous-cutanées.
MabThera sous-cutané 1400 mg est réservé au traitement de lymphomes non hodgkiniens (LNH).
MabThera sous-cutané 1600 mg est réservé au traitement de la leucémie lymphatique chronique (LLC).
MabThera sous-cutané doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale et ne doit jamais être administré dans des zones cutanées présentant une rougeur, une blessure, une douleur à la palpation ou une induration, ni dans des grains de beauté ou des cicatrices. Aucune donnée n'est disponible sur la réalisation de l'injection dans d'autres endroits du corps, par conséquent les injections doivent être limitées à la paroi abdominale.
Les injections de MabThera sous-cutané 1400 mg doivent être administrées sur une période d'environ 5 minutes.
Les injections de MabThera sous-cutané 1600 mg doivent être administrées sur une période d'environ 7 minutes.
Au cours du traitement par MabThera sous-cutané, les autres médicaments à usage sous-cutané devront être injectés de préférence dans d'autres endroits.
En cas d'interruption de l'injection, il sera possible de la poursuivre au même endroit ou dans une autre zone, si nécessaire.
Dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens et de la leucémie lymphatique chronique, l'administration sous-cutanée de MabThera à la dose définie (1400 ou 1600 mg) conduit à une exposition systémique au rituximab supérieure à celle observée lors de l'utilisation de la formulation intraveineuse de MabThera aux posologies recommandées. Cette augmentation de l'exposition systémique s'observe tant chez les patients ayant une faible surface corporelle que chez ceux dont la surface corporelle est moyenne ou élevée (voir «Effets indésirables»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle
Lymphome non hodgkinien (LNH)
Lymphome non hodgkinien folliculaire (LF)
Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.
Première administration: formulation intraveineuse
MabThera doit impérativement être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée
Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.
Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
Instauration du traitement (traitement d'induction en association à la chimiothérapie)
MabThera sous-cutané doit être administré le jour 0 ou le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après l'administration, le cas échéant, du composant glucocorticoïde de la chimiothérapie.
Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non précédemment traités ainsi que chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, la posologie recommandée de MabThera en traitement d'induction et en association avec une chimiothérapie est de 375 mg/m2 de surface corporelle avec la formulation intraveineuse de MabThera pour le premier cycle, suivis de la dose fixe de 1400 mg par cycle avec la formulation sous-cutanée de MabThera pour les cycles ultérieurs, indépendamment de la surface corporelle du patient, pendant jusqu'à huit cycles thérapeutiques.
Traitement d'entretien (monothérapie)
Les patients non précédemment traités et ayant répondu au traitement d'induction peuvent poursuivre le traitement par MabThera sous-cutané et recevoir une dose fixe de 1400 mg tous les deux mois en traitement d'entretien jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (12 administrations en tout). Pour le traitement d'entretien lors d'une récidive, MabThera sous-cutané est administré tous les 3 mois. Le traitement d'entretien doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (8 administrations en tout).
Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL)
Premier traitement
Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.
Chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie suivant un protocole CHOP.
Première administration: formulation intraveineuse
MabThera doit impérativement être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée
Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera durant les cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.
Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
MabThera sous-cutané est injecté le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, à la dose fixe de 1400 mg par cycle quelle que soit la surface corporelle du patient, pendant au total 8 cycles, et ce, après la perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde du traitement CHOP.
Leucémie lymphatique chronique (LLC)
Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale. Chez ceux présentant un nombre de lymphocytes > 25 x 109/l, il est conseillé d'administrer 100 mg de prednisone/prednisolone par voie intraveineuse juste avant MabThera pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions aiguës liées à la perfusion et/ou du syndrome de libération des cytokines.
Formulation sous-cutanée (1600 mg)
Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.
Première administration: formulation intraveineuse
MabThera doit toujours être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle.
Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée
Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.
Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Mises en garde et précautions»).
La posologie recommandée de MabThera sous-cutané en association avec une chimiothérapie est une dose fixe de 1600 mg, quelle que soit la surface corporelle du patient, injectée le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie pendant 5 cycles (premier cycle avec MabThera i.v. + 5 cycles avec MabThera sous-cutané; au total 6 cycles). MabThera doit être administré avant la chimiothérapie.
Ajustements posologiques en cours de traitement
Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera sous-cutané. Lorsque MabThera sous-cutané est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapiques devraient être appliquées.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité d'emploi de MabThera n'ont à ce jour pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans).

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de MabThera. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans le cadre d'une étude clinique de phase III menée chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avait reçu MabThera associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution fatale et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse au niveau des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (par ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant au sujet de leur traitement, ces derniers pouvant éventuellement remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, MabThera doit être arrêté définitivement.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
Réactions liées à la perfusion/l'administration
L'injection de MabThera peut entraîner des réactions liées à la perfusion/l'administration, éventuellement associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Il arrive que, cliniquement, un syndrome de libération des cytokines ne puisse pas être distingué d'une réaction d'hypersensibilité aiguë.
Réactions liées à la perfusion de MabThera i.v.
Des réactions liées à la perfusion (RLP) graves d'issue fatale ont été rapportées dans la phase post-marketing. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de MabThera – elles incluent également, dans certains cas, une rapide lyse tumorale et des signes de syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»). Le risque de RLP graves peut être accru chez les patients présentant une charge tumorale importante ou un taux élevé de cellules malignes dans le sang (> 25 x 109/l), comme les patients atteints de LLC. Ces patients doivent uniquement être traités avec la plus grande prudence et ils doivent être surveillés soigneusement pendant toute la durée de la première perfusion. Pour ces patients, il faut considérer l'administration de la première perfusion à une vitesse réduite ou la division de la dose sur deux jours, au cours du premier cycle et des cycles suivants, si le nombre de lymphocytes reste >25 x 109/l.
Les symptômes d'une RLP sont en général réversibles à l'arrêt de la perfusion. Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, après la disparition complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse de perfusion réduite de 50% (p.ex. de 100 mg/h à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec MabThera i.v. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques
Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. Dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité à MabThera sous-cutané, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
Réactions liées à l'administration de MabThera sous-cutané
Des réactions cutanées locales, y compris des réactions au site d'injection, ont été rapportées chez des patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Les symptômes comprenaient des douleurs, un gonflement, une induration, des saignements, un érythème, un prurit et une éruption (voir «Effets indésirables»). Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l'administration sous-cutanée du médicament. La majorité des réactions cutanées locales apparues après l'utilisation de la formulation sous-cutanée était de grade léger à modéré et a guéri sans traitement spécifique.
Tous les patients doivent impérativement recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse afin d'éviter une administration irréversible de la dose complète de MabThera sous-cutané pendant le cycle 1. Le risque de développement d'une réaction liée à la perfusion est le plus important pendant ce cycle, et cette réaction peut être bien traitée en ralentissant ou en arrêtant la perfusion. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants. Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent continuer d'être traités par la formulation i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée. Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme la formulation intraveineuse, MabThera sous-cutané doit être administré dans un environnement où tout le matériel de réanimation est immédiatement disponible et sous étroit contrôle d'un professionnel de santé. Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique et d'un antihistaminique doit être administrée avant chaque dose de MabThera sous-cutané. Une prémédication par glucocorticoïdes doit également être envisagée.
Après l'administration de MabThera sous-cutané, les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes. Une période d'observation plus longue peut être indiquée chez les patients présentant un risque accru de réactions d'hypersensibilité.
Il faut inciter les patients à contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité sévère ou un syndrome de libération des cytokines à un moment quelconque après l'administration du médicament.
Événements pulmonaires
Les événements pulmonaires observés comprennent une hypoxie, des infiltrats pulmonaires et une insuffisance respiratoire aiguë. Certains de ces événements ont été précédés par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé au cours du temps une aggravation de la symptomatologie, alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des événements pulmonaires ou d'autres réactions sévères liées à la perfusion doivent par conséquent faire l'objet d'une étroite surveillance jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aiguë peut s'accompagner d'événements tels qu'une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou des œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves, il faut interrompre immédiatement la perfusion et mettre en place un traitement symptomatique.
Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque
Comme une perfusion de MabThera peut s'accompagner de chutes transitoires de la tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de MabThera, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes tels qu'un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux réactions liées à la perfusion (RLP) chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par MabThera. Les patients présentant des antécédents de cardiopathie (par ex. angor, arythmies cardiaques, telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de MabThera chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
Surveillance de la formule sanguine
Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles < 1,5 × 109/l et/ou un taux plaquettaire < 75 × 109/l ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence, car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée pour ces patients.
Des contrôles réguliers de la formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.
Vaccinations préventives
Avant d'initier un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par MabThera. Les vaccinations devraient être terminées quatre semaines au moins avant la première administration de MabThera.
L'innocuité d'une immunisation par des vaccins, surtout par des vaccins vivants, après un traitement par MabThera, n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'études portant sur la probabilité d'une réponse humorale primaire aux vaccins.
Les patients traités par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par MabThera. Dans le cadre d'une étude non randomisée, les patients sous MabThera en monothérapie ont présenté un taux de réponse inférieur à celui observé chez des témoins non traités aux tests de l'antigène de rappel du tétanos (Tetanus-Recall-Antigen) (16% contre 81%) et de l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Haemocyanin - KLH) (4% contre 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement par MabThera.
Les patients qui avaient été traités par MabThera et méthotrexate ou MabThera seul ont montré, 6 mois après la fin du traitement par Mabthera, des taux de réponse comparables à l'antigène du rappel contre le tétanos (Tetanus-Recall Antigen) (39% vs 42%) et un taux de réponse diminuée au vaccin polysaccaridique pneumococcique (43% vs 82%).
En cas de traitement répété par MabThera sur une durée d'un an, le pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole et la varicelle ainsi que la toxine du tétanos était globalement identique à ceux observés au début du traitement.
Réactions cutanées
Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites dans des cas isolés chez des patients sous MabThera. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie cutanée peut aider lors du diagnostic différentiel des réactions cutanées et lors du choix du traitement approprié.
Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en un pemphigus paranéoplasique, une dermatite lichénoïde et une dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas.
Des réactions cutanées sévères, telles que nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et pyoderma gangraenosum, dont quelques-unes sont associées à une issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique «Effets indésirables»). Lorsque de tels événements surviennent et que l'on soupçonne un lien avec MabThera, il convient d'interrompre durablement le traitement.
Infections
Il existe un risque d'infection potentiellement accru après l'arrêt du traitement par MabThera. MabThera ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une limitation de l'immunité (p.ex. hypogammaglobulinémie, nombres de cellules CD4 ou CD8 très diminué). La prudence est de mise lors de l'utilisation de MabThera chez des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques ou qui souffrent de maladies de fond qui favorisent la survenue d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une infection à la fin d'un traitement par MabThera doivent être rapidement reconnus et traités en conséquence.
Infections virales sévères
Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par MabThera. Des infections virales sévères, qu'il s'agisse de nouvelles infections ou de réactivation/d'exacerbation d'infections, dont l'issue était fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalie, zona, herpès), infections dues au virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) et infections dues aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
Infections par le virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation d'une hépatite B, y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.
Avant l'instauration d'un traitement par MabThera, tous les patients doivent être soumis à un examen de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB), conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients atteints d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent également être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
Tractus gastro-intestinal
Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, dont l'issue a été fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être instaurés.
Affections du système nerveux
Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, dont la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
Syndrome de lyse tumorale
MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aiguë. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (> 25'000/mm3) ou une charge tumorale importante (lésions > 10 cm) et courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion au cours du premier cycle, ainsi que durant les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à > 25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre MabThera et d'autres médicaments. Les interactions du rituximab associé à une chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.
L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.
Autres interactions
Les patients présentant des titres d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (AHAM/AHAC) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de MabThera chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par MabThera ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons, MabThera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
La formulation sous-cutanée contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Concernant l'éventuelle influence de la rHuPH20 sur les paramètres de reproduction et le développement embryonnaire chez l'animal, voir la rubrique «Données précliniques». L'influence d'anticorps neutralisants anti-rHuPH20 ou anti-hyaluronidase endogène sur les paramètres de reproduction est inconnue.
Allaitement
Les IgG de la mère passent dans le lait maternel et il a été rapporté que le rituximab passe en faibles concentrations dans le lait maternel humain. Étant donné que la pertinence clinique de ce phénomène pour les nouveau-nés/nourrissons est inconnue, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera ni pendant les 6 mois qui suivent. Les rares données disponibles sur l'excrétion de rituximab dans le lait maternel suggèrent une très faible concentration de rituximab dans le lait maternel (dose relative pour le nourrisson inférieure à 0,4%). Dans deux cas de suivi chez des nourrissons allaités par leur mère pendant le traitement par rituximab, une croissance normale et un développement normal ont été décrits jusqu'à l'âge de 2 ans.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets de MabThera sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Étant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de MabThera dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par des antihistaminiques. Après des réactions liées à la perfusion, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Expérience provenant d'études cliniques en cas de LNH
On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1'000 à < 1/100), rares (≥ 1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000).
Les réactions médicamenteuses indésirables de tout degré de gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des données issues d'études au cours desquelles MabThera a été administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.
Effets indésirables rapportés sous la formulation sous-cutanée de MabThera
Les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d'injection, ont été très fréquentes (≥ 1/10) chez les patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Dans le cadre de l'étude de phase 3 SABRINA (BO22334, avec 197 patients atteints de lymphome folliculaire exposés à MabThera sous-cutané), des réactions cutanées ont été observées chez jusqu'à 23% des patients traités par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales survenues le plus fréquemment dans le bras traité par MabThera sous-cutané étaient un érythème au site d'injection (13%), des douleurs au site d'injection (8%) et un œdème au site d'injection (4%). Dans l'étude SAWYER (BO25341), des événements similaires ont été observés chez jusqu'à 42% des patients atteints de LLC dans le bras traité par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales les plus fréquentes étaient un érythème au site d'injection (26%), des douleurs au site d'injection (16%) et un gonflement au site d'injection (5%). La gravité des événements observés après administration sous-cutanée a été de grade léger à modéré, excepté chez un patient de l'étude SABRINA ayant présenté une réaction cutanée locale de grade 3 (éruption cutanée au site d'injection) et chez deux participants de l'étude SAWYER, qui avaient, eux aussi, connu des réactions cutanées locales de grade 3 (érythème au site d'injection, douleurs au site d'injection et gonflement au site d'injection). Dans le bras traité par MabThera sous-cutané, l'incidence des réactions cutanées locales de tous grades a été la plus élevée au cours du premier cycle sous-cutané (cycle 2), suivi du deuxième, et a diminué avec les injections suivantes.
Dans les études SparkThera et SABRINA, la dose de 1400 mg de MabThera sous-cutané a conduit à des expositions systémiques à MabThera supérieures à celles observées avec la dose intraveineuse de MabThera de 375 mg/m2. Les données actuellement disponibles provenant du programme de développement clinique de MabThera sous-cutané indiquent que l'augmentation de l'exposition survenant après l'administration de MabThera sous-cutané, notamment chez les patients présentant une surface corporelle faible, n'est pas associée à un risque fortement accru d'effets indésirables comparé à MabThera i.v.
Bien qu'au cours de l'étude SABRINA, un taux numériquement plus élevé d'effets indésirables (y compris effets indésirables de grade ≥3 et sévères) ait été relevé dans le bras traité par MabThera sous-cutané, le pourcentage de patients ayant souffert de tels effets indésirables était comparable dans chaque bras de l'étude. De plus, dans le cadre de l'analyse en sous-groupes, on a constaté que les incidences d'événements indésirables de grade ≥3 et d'événements indésirables graves avaient tendance à être plus élevées chez les femmes que chez les hommes (resp. 63% vs 50% et 44% vs 28% chez les femmes et les hommes). Mais dans le cadre de cette étude, les femmes tendaient à être plus âgées que les hommes et présentaient plus souvent qu'eux un lymphome de stade supérieur ainsi que des scores FLIPI associés à un risque élevé.
L'analyse des données de sécurité, résumée à partir des phases 1 et 2 de l'étude SABRINA, indique que la survenue d'une neutropénie est éventuellement plus fréquente lors de l'utilisation de la dose fixe de 1400 mg de MabThera sous-cutané que lors de l'utilisation de la formulation i.v. Durant les cycles d'induction 2 à 8 de l'étude ouverte SABRINA, des neutropénies ont été observées chez 23% des patients du bras i.v. et chez 27% des patients du bras s.c. Parmi ces patients, 14% de ceux du bras i.v. et 21% de ceux du bras s.c. ont souffert d'une neutropénie de grade 3 ou plus. Des effets indésirables neutropéniques graves ont été rapportés chez 1/210 patients (< 1%) du bras i.v. vs 5/197 patients (3%) du bras s.c.
Effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien ou d'une LLC ayant reçu MabThera dans la formulation intraveineuse
Infections et infestations
Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.
Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, zona, infections des voies respiratoires, mycoses, infections d'étiologie indéterminée, sinusite, hépatite B, bronchite aiguë.
Cas isolés d'infection à cytomégalovirus, d'infection herpétique, de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), d'hépatite C et d'hépatite fulminante.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou d'apparition retardée après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie.
Fréquents: anémie, pancytopénie, granulocytopénie.
Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: angioœdème, diminution du taux d'IgG.
Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
Très rares: vascularite.
Cas isolés de réactions de type maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, augmentation des LDH, hypocalcémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, nervosité.
Affections du système nerveux
Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, troubles anxieux.
Occasionnels: dysgueusie.
Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, parésie faciale.
Affections oculaires
Fréquents: troubles lacrymaux, conjonctivite.
Cas isolés de perte visuelle sévère.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes, otalgie.
Cas isolés de perte de l'audition.
Affections cardiaques
Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.
Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.
Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie
Rares: œdème pulmonaire.
Très rares: décès par défaillance respiratoire.
Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation pharyngée.
Occasionnels: augmentation du volume de l'abdomen.
Cas isolés de perforation ou d'occlusion gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Très rares: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Les effets indésirables suivants sont survenus aux fréquences indiquées, dans le cadre d'études cliniques sur MabThera dans sa formulation intraveineuse ou sous-cutanée:
Très fréquents: prurit, exanthème, érythème au site d'injection, douleurs au site d'injection.
Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sueurs nocturnes, gonflement au site d'injection, œdème au site d'injection.
Cas isolés: induration, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse.
Fréquence inconnue: pyoderma gangraenosum.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleurs du cou/de la nuque, douleurs.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.
Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, malaise, rhume, œdème périphérique, œdème facial.
Occasionnels: douleurs au site de perfusion.
Effets indésirables issus de la phase de post-marketing
Affections du système nerveux
Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que d'une expérience limitée issue d'essais cliniques menés chez l'être humain avec des doses supérieures à la dose admise pour la formulation intraveineuse de MabThera. La dose la plus élevée de MabThera testée à ce jour chez l'être humain est de 5000 mg (2250 mg/m2) et elle a été évaluée dans le cadre d'une étude d'escalade des doses chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité.
En cas de surdosage, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion et de surveiller étroitement les patients.
Trois patients inclus dans l'étude SABRINA (BO22334) réalisée avec MabThera sous-cutané ont reçu par erreur la formulation sous-cutanée par voie intraveineuse jusqu'à une dose maximale de 2780 mg, sans présenter d'effets délétères. En cas de surdosage ou d'erreur d'administration de MabThera sous-cutané, les patients doivent être étroitement surveillés.
Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, il convient de contrôler régulièrement la formule sanguine et d'être très attentif au risque élevé d'infection.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FA01
Mécanisme d'action
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de type à cellules B. Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.
Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose. Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
Pharmacodynamique
Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer au cours des 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Ce processus pourrait toutefois durer plus longtemps chez certains patients. La recherche d'anticorps humains antimurins (AHAM) menée chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. La recherche d'anticorps humains antichimériques (AHAC) effectuée chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien s'est quant à elle révélée positive chez 4 de ces patients, soit 1,1% du collectif.
Efficacité clinique
Forme d'administration sous-cutanée BO22334 (SABRINA)
Lymphome non hodgkinien folliculaire non précédemment traité
Une étude de phase 3, en deux étapes, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée et ouverte a été réalisée chez des patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité, afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique ainsi que la sécurité et l'efficacité de MabThera sous-cutané en association avec un protocole CHOP ou CVP par rapport à MabThera i.v. en association avec un protocole CHOP ou CVP suivi d'un traitement d'entretien par MabThera.
L'objectif de la première étape était de déterminer la dose sous-cutanée de MabThera sous-cutané qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) de rituximab comparables à celles obtenues avec MabThera i.v. en cas d'administration toutes les trois semaines, pendant huit cycles, dans le cadre du traitement d'induction. Au cours de l'étape 1, des patients (n=127) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus. Les patients chez lesquels une réponse avait été observée jusqu'à la fin de la phase d'induction ont reçu MabThera en traitement d'entretien toutes les huit semaines, pendant 24 mois, dans la formulation utilisée en induction (intraveineuse ou sous-cutanée).
L'objectif de l'étape 2 était de fournir des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané, comparé à MabThera i.v., en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg déterminée au cours de l'étape 1. Au cours de l'étape 2, des patients (n=283) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.
La conception générale de l'étude était identique dans les étapes 1 et 2 et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
·Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=205): premier cycle par MabThera i.v. plus 7 cycles par MabThera sous-cutané en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg. Les patients ayant atteint au moins une réponse partielle (RP) à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera sous-cutané en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
·Groupe traité par MabThera i.v. (n=205): 8 cycles par MabThera i.v. en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. Les patients ayant atteint au moins une RP à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera i.v. en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
Les principaux résultats d'efficacité pour l'analyse regroupée de 410 patients dans les étapes 1 et 2 de l'étude SABRINA sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Résultats d'efficacité de l'étude SABRINA (BO22334) (population en intention de traiter)

ORR: taux de réponse global
CRR: taux de réponse complète
PFS: survie sans progression (proportion avec événement, progression/récidive de la maladie ou décès toutes causes confondues)
a – au moment de l'analyse finale (suivi médian de 58 mois)
Les analyses exploratoires ont montré des taux de réponse dans les sous-groupes relatifs à la surface corporelle, à la chimiothérapie et au sexe qui ne sont pas sensiblement différents de la population en ITT.
Leucémie lymphatique chronique (LLC) – BO25341 (SAWYER)
Une étude comparative ouverte de phase Ib, en deux parties, randomisée et multicentrique a été réalisée avec des patients atteints de LLC non précédemment traitée afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique ainsi que l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané en association avec une chimiothérapie.
L'objectif de la partie 1 était le choix d'une dose de la formulation sous-cutanée de MabThera qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) de rituximab comparables à celles obtenues avec la formulation intraveineuse de MabThera. Des patients atteints de LLC non prétraités (n=64) ont été inclus dans l'étude à un moment quelconque (avant le cycle 5) de leur traitement par MabThera i.v. en association avec une chimiothérapie. On a opté pour une dose fixe de 1600 mg de MabThera sous-cutané pour la seconde partie de l'étude.
L'objectif de la partie 2 était de démontrer la non-infériorité de la dose choisie de 1600 mg de MabThera sous-cutané en ce qui concerne les concentrations résiduelles de rituximab observées, comparé à la dose de MabThera i.v. servant de référence.
Des patients atteints de LLC non prétraités (n=176) ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
·Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m2, en association avec une chimiothérapie et les cycles suivants (cycles 2 à 6) par MabThera sous-cutané, à la dose de 1600 mg, en association avec une chimiothérapie.
·Groupe traité par MabThera i.v. (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à la dose de 375 mg/m2, en association avec une chimiothérapie, et les cycles suivants (cinq au maximum) par MabThera i.v., à la dose de 500 mg/m2, en association avec une chimiothérapie.
Lors de la randomisation, aucun patient porteur de la délétion 17p n'a été affecté au groupe s.c. de l'étude SAWYER.
Les taux de réponse de l'analyse de 176 patients dans la partie 2 de l'étude SAYWER sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats d'efficacité de l'étude SAWYER (BO25341) (population en intention de traiter)

ORR - Taux de réponse global
CRR - Taux de réponse complète
PFS - survie sans progression (proportion avec événement, progression/récidive de la maladie ou décès toutes causes confondues)
a – Lors de la visite de suivi au mois 3 (partie 2)
b – au moment de l'analyse finale (suivi médian de 53 mois)
Dans l'ensemble, les résultats confirment que la forme d'administration sous-cutanée de MabThera 1600 mg présente un rapport bénéfice-risque comparable à celui de la forme d'administration intraveineuse de MabThera 500 mg/m2.
Immunogénicité
Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1,9% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 8% dans le groupe i.v. contre 15% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.
Dans l'étude SAWYER (BO25341), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était comparable dans les deux bras thérapeutiques (15% i.v. vs 12% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement, mesurée uniquement dans le bras s.c., s'élevait à 12%. Aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants.
La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 après le traitement par MabThera sous-cutané est inconnue. Dans les deux études, la présence d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 n'a eu d'effet ni sur l'efficacité ni sur la sécurité.

Pharmacocinétique

Absorption
SparkThera (BP22333)
MabThera sous-cutané (SC) a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée unique durant la phase d'entretien, après au moins un cycle de traitement par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m2, chez des patients atteints de LF ayant précédemment répondu à MabThera i.v. durant la phase d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough dans le cycle 2 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 32,2 µg/ml avec MabThera sous-cutané tous les 2 mois et de 25,9 µg/ml avec MabThera/Rituxan i.v. tous les 2 mois.
SABRINA (BO22334)
MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée dans l'abdomen toutes les trois semaines. Les patients atteints d'un LF CD20+ de grade 1, 2 ou 3a et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe traité par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. suivi de 7 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe traité par MabThera i.v. (8 cycles) en association avec jusqu'à 8 cycles d'une chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines dans le cadre du traitement d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough avant l'administration de la dose dans le cycle 8 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 134,6 µg/ml dans le groupe MabThera sous-cutané et de 83,1 µg/ml dans le groupe MabThera i.v.. Les valeurs estimées du modèle de la moyenne géométrique (CV) de l'AUCtau à l'état d'équilibre étaient de 3624 (0,22) µg/ml*jour pour MabThera i.v. et de 5189 (0,31) µg/ml*jour pour MabThera sous-cutané.
La biodisponibilité de MabThera sous-cutané, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, est de 71% (IC à 95%: 70,0 – 72,1).
SAWYER (BO25341)
MabThera à la dose fixe de 1600 mg a été administré une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans l'abdomen. Les patients atteints de LLC CD20+ et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe suivant 6 cycles de traitement par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m2 suivi de 5 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe suivant un traitement par MabThera i.v. (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m2 suivi de 5 cycles par MabThera i.v. à la dose de 500 mg/m2) en association avec jusqu'à 6 cycles d'une chimiothérapie FC toutes les 4 semaines. La moyenne géométrique de la Ctrough dans le cycle 5 (avant l'administration du cycle 6) était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 97,5 µg/ml vs 61,5 µg/ml. De la même manière, la moyenne géométrique de l'AUC au cycle 6 était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 4088 µg/ml*jour vs 3630 µg/ml*jour.
Distribution
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,37 l.
SAWYER (BO25341)
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,65 l.
Métabolisme
Aucune donnée disponible.
Élimination
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée de la clairance spécifique, rapportée à la population, était de 0,535 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera sous-cutané était de 29,7 jours (intervalle de 9,9 à 91,2 jours).
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC (dans l'étude SAWYER) ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée de la clairance en fonction du temps, rapportée à la population, était de 1,180 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera était d'environ 20 jours.
Analyse PC de population
Dans l'ensemble des données de l'analyse finale de 403 patients ayant reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. dans le cadre des études BP22333 (277 patients) ou BO22334 (126 patients), le poids corporel moyen était de 74,4 kg (intervalle de 43,9 à 130 kg) et la surface corporelle moyenne de 1,83 m2 (intervalle de 1,34 à 2,48 m2). L'âge moyen était de 57,4 ans (intervalle de 23 à 87 ans). Il n'y a eu aucune différence entre les deux études concernant les caractéristiques démographiques et les paramètres de laboratoire. Le taux de lymphocytes B à l'inclusion était cependant nettement plus faible dans l'étude BP22333 que dans l'étude BO22334, car les patients inclus dans l'étude BP22333 avaient reçu au moins quatre cycles de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'induction et au moins un cycle de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'entretien, alors que les patients de l'étude BO22334 n'avaient pas reçu de traitement par MabThera avant l'inclusion dans l'étude. Des données sur la charge tumorale à l'inclusion n'étaient disponibles que chez les patients de l'étude BO22334.
La surface corporelle a été identifiée comme la covariable la plus importante. Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle. Outre d'autres liens avec des covariables, le volume du compartiment central a augmenté avec l'âge et la constante d'absorption a diminué avec l'âge (chez les patients de plus de 60 ans). Ces variations en fonction de l'âge n'ont cependant conduit qu'à des modifications insignifiantes de l'exposition à MabThera. Des anticorps dirigés contre le médicament n'ont été mis en évidence que chez 13 patients et n'ont pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de la clairance.
Les données considérées dans l'analyse finale (de l'étude SAWYER) portaient sur 80 patients qui avaient reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. pour le traitement d'une LLC. La surface corporelle moyenne était de 1,91 m2 (intervalle de 1,43 à 2,40 m2).
Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle.
Cinétique pour certains groupes de patients
Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique ou l'indice de performance de l'OMS sur l'état général du patient n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.
Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
L'association de MabThera avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.
Génotoxicité/Carcinogénicité
La génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas été étudiées.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des femelles de macaque de Java. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée au niveau des organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction à l'immunisation.
La formulation sous-cutanée de MabThera contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption de médicaments coadministrés par voie sous-cutanée. La survenue d'une absorption systémique de la rHuPH20 est improbable après administration sous-cutanée.
Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, la rHuPH20 a entraîné une réduction du poids des fœtus et une augmentation de la mortalité fœtale lors d'expositions systémiques nettement supérieures à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Il n'existe aucune preuve d'une dysmorphogenèse (c.-à-d. tératogenèse) résultant d'une exposition systémique à la rHuPH20.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab ou de la rHuPH20 sur la fertilité. Dans les études générales portant sur la toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet délétère sur les organes de reproduction des animaux mâles et femelles n'a été observé. Aucun effet de la rHuPH20 sur la qualité des spermatozoïdes n'a en outre été constaté.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'a été observée entre MabThera sous-cutané et le matériel des seringues en polypropylène ou en polycarbonate, ou les aiguilles de transfert ou d'injection en acier inoxydable.
Influence sur les méthodes de diagnostic
D'éventuelles répercussions sur la protection vaccinale ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. La durée et les conditions de conservation précédant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et 8 heures supplémentaires à une température de 30 °C à la lumière du jour indirecte.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
MabThera sous-cutané est un liquide limpide à opalescent, incolore à jaunâtre, disponible dans des flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur. Utiliser des seringues et des aiguilles stériles pour l'administration de MabThera sous-cutané.
La solution de MabThera sous-cutané (dès qu'elle est transférée du flacon dans la seringue) est stable sur le plan physico-chimique pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures supplémentaires à 30 °C à la lumière du jour indirecte.
Il convient de prêter une attention toute particulière aux points suivants lors de la manipulation et de l'élimination des seringues et de tout autre instrument médical pointu ou tranchant:
·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être utilisées plusieurs fois.
·Toutes les aiguilles et toutes les seringues doivent être conservées dans un récipient d'élimination non perforable.
À l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

65813 (Swissmedic).

Présentation

Flacons de 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]
Flacons de 1600 mg/13,4 ml: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2023.