Propriétés/Effets

Code ATC
L01FA01
Mécanisme d'action
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de type à cellules B. Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.
Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose. Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
Pharmacodynamique
Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer au cours des 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Ce processus pourrait toutefois durer plus longtemps chez certains patients. La recherche d'anticorps humains antimurins (AHAM) menée chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. La recherche d'anticorps humains antichimériques (AHAC) effectuée chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien s'est quant à elle révélée positive chez 4 de ces patients, soit 1,1% du collectif.
Efficacité clinique
Forme d'administration sous-cutanée BO22334 (SABRINA)
Lymphome non hodgkinien folliculaire non précédemment traité
Une étude de phase 3, en deux étapes, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée et ouverte a été réalisée chez des patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité, afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique ainsi que la sécurité et l'efficacité de MabThera sous-cutané en association avec un protocole CHOP ou CVP par rapport à MabThera i.v. en association avec un protocole CHOP ou CVP suivi d'un traitement d'entretien par MabThera.
L'objectif de la première étape était de déterminer la dose sous-cutanée de MabThera sous-cutané qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) de rituximab comparables à celles obtenues avec MabThera i.v. en cas d'administration toutes les trois semaines, pendant huit cycles, dans le cadre du traitement d'induction. Au cours de l'étape 1, des patients (n=127) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus. Les patients chez lesquels une réponse avait été observée jusqu'à la fin de la phase d'induction ont reçu MabThera en traitement d'entretien toutes les huit semaines, pendant 24 mois, dans la formulation utilisée en induction (intraveineuse ou sous-cutanée).
L'objectif de l'étape 2 était de fournir des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané, comparé à MabThera i.v., en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg déterminée au cours de l'étape 1. Au cours de l'étape 2, des patients (n=283) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.
La conception générale de l'étude était identique dans les étapes 1 et 2 et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
·Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=205): premier cycle par MabThera i.v. plus 7 cycles par MabThera sous-cutané en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg. Les patients ayant atteint au moins une réponse partielle (RP) à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera sous-cutané en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
·Groupe traité par MabThera i.v. (n=205): 8 cycles par MabThera i.v. en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. Les patients ayant atteint au moins une RP à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera i.v. en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
Les principaux résultats d'efficacité pour l'analyse regroupée de 410 patients dans les étapes 1 et 2 de l'étude SABRINA sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Résultats d'efficacité de l'étude SABRINA (BO22334) (population en intention de traiter)

ORR: taux de réponse global
CRR: taux de réponse complète
PFS: survie sans progression (proportion avec événement, progression/récidive de la maladie ou décès toutes causes confondues)
a – au moment de l'analyse finale (suivi médian de 58 mois)
Les analyses exploratoires ont montré des taux de réponse dans les sous-groupes relatifs à la surface corporelle, à la chimiothérapie et au sexe qui ne sont pas sensiblement différents de la population en ITT.
Leucémie lymphatique chronique (LLC) – BO25341 (SAWYER)
Une étude comparative ouverte de phase Ib, en deux parties, randomisée et multicentrique a été réalisée avec des patients atteints de LLC non précédemment traitée afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique ainsi que l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané en association avec une chimiothérapie.
L'objectif de la partie 1 était le choix d'une dose de la formulation sous-cutanée de MabThera qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) de rituximab comparables à celles obtenues avec la formulation intraveineuse de MabThera. Des patients atteints de LLC non prétraités (n=64) ont été inclus dans l'étude à un moment quelconque (avant le cycle 5) de leur traitement par MabThera i.v. en association avec une chimiothérapie. On a opté pour une dose fixe de 1600 mg de MabThera sous-cutané pour la seconde partie de l'étude.
L'objectif de la partie 2 était de démontrer la non-infériorité de la dose choisie de 1600 mg de MabThera sous-cutané en ce qui concerne les concentrations résiduelles de rituximab observées, comparé à la dose de MabThera i.v. servant de référence.
Des patients atteints de LLC non prétraités (n=176) ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
·Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m2, en association avec une chimiothérapie et les cycles suivants (cycles 2 à 6) par MabThera sous-cutané, à la dose de 1600 mg, en association avec une chimiothérapie.
·Groupe traité par MabThera i.v. (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à la dose de 375 mg/m2, en association avec une chimiothérapie, et les cycles suivants (cinq au maximum) par MabThera i.v., à la dose de 500 mg/m2, en association avec une chimiothérapie.
Lors de la randomisation, aucun patient porteur de la délétion 17p n'a été affecté au groupe s.c. de l'étude SAWYER.
Les taux de réponse de l'analyse de 176 patients dans la partie 2 de l'étude SAYWER sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats d'efficacité de l'étude SAWYER (BO25341) (population en intention de traiter)

ORR - Taux de réponse global
CRR - Taux de réponse complète
PFS - survie sans progression (proportion avec événement, progression/récidive de la maladie ou décès toutes causes confondues)
a – Lors de la visite de suivi au mois 3 (partie 2)
b – au moment de l'analyse finale (suivi médian de 53 mois)
Dans l'ensemble, les résultats confirment que la forme d'administration sous-cutanée de MabThera 1600 mg présente un rapport bénéfice-risque comparable à celui de la forme d'administration intraveineuse de MabThera 500 mg/m2.
Immunogénicité
Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1,9% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 8% dans le groupe i.v. contre 15% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.
Dans l'étude SAWYER (BO25341), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était comparable dans les deux bras thérapeutiques (15% i.v. vs 12% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement, mesurée uniquement dans le bras s.c., s'élevait à 12%. Aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants.
La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 après le traitement par MabThera sous-cutané est inconnue. Dans les deux études, la présence d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 n'a eu d'effet ni sur l'efficacité ni sur la sécurité.