Pharmacocinétique

Absorption
SparkThera (BP22333)
MabThera sous-cutané (SC) a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée unique durant la phase d'entretien, après au moins un cycle de traitement par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m2, chez des patients atteints de LF ayant précédemment répondu à MabThera i.v. durant la phase d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough dans le cycle 2 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 32,2 µg/ml avec MabThera sous-cutané tous les 2 mois et de 25,9 µg/ml avec MabThera/Rituxan i.v. tous les 2 mois.
SABRINA (BO22334)
MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée dans l'abdomen toutes les trois semaines. Les patients atteints d'un LF CD20+ de grade 1, 2 ou 3a et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe traité par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. suivi de 7 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe traité par MabThera i.v. (8 cycles) en association avec jusqu'à 8 cycles d'une chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines dans le cadre du traitement d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough avant l'administration de la dose dans le cycle 8 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 134,6 µg/ml dans le groupe MabThera sous-cutané et de 83,1 µg/ml dans le groupe MabThera i.v.. Les valeurs estimées du modèle de la moyenne géométrique (CV) de l'AUCtau à l'état d'équilibre étaient de 3624 (0,22) µg/ml*jour pour MabThera i.v. et de 5189 (0,31) µg/ml*jour pour MabThera sous-cutané.
La biodisponibilité de MabThera sous-cutané, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, est de 71% (IC à 95%: 70,0 – 72,1).
SAWYER (BO25341)
MabThera à la dose fixe de 1600 mg a été administré une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans l'abdomen. Les patients atteints de LLC CD20+ et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe suivant 6 cycles de traitement par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m2 suivi de 5 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe suivant un traitement par MabThera i.v. (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m2 suivi de 5 cycles par MabThera i.v. à la dose de 500 mg/m2) en association avec jusqu'à 6 cycles d'une chimiothérapie FC toutes les 4 semaines. La moyenne géométrique de la Ctrough dans le cycle 5 (avant l'administration du cycle 6) était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 97,5 µg/ml vs 61,5 µg/ml. De la même manière, la moyenne géométrique de l'AUC au cycle 6 était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 4088 µg/ml*jour vs 3630 µg/ml*jour.
Distribution
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,37 l.
SAWYER (BO25341)
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,65 l.
Métabolisme
Aucune donnée disponible.
Élimination
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée de la clairance spécifique, rapportée à la population, était de 0,535 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera sous-cutané était de 29,7 jours (intervalle de 9,9 à 91,2 jours).
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC (dans l'étude SAWYER) ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée de la clairance en fonction du temps, rapportée à la population, était de 1,180 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera était d'environ 20 jours.
Analyse PC de population
Dans l'ensemble des données de l'analyse finale de 403 patients ayant reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. dans le cadre des études BP22333 (277 patients) ou BO22334 (126 patients), le poids corporel moyen était de 74,4 kg (intervalle de 43,9 à 130 kg) et la surface corporelle moyenne de 1,83 m2 (intervalle de 1,34 à 2,48 m2). L'âge moyen était de 57,4 ans (intervalle de 23 à 87 ans). Il n'y a eu aucune différence entre les deux études concernant les caractéristiques démographiques et les paramètres de laboratoire. Le taux de lymphocytes B à l'inclusion était cependant nettement plus faible dans l'étude BP22333 que dans l'étude BO22334, car les patients inclus dans l'étude BP22333 avaient reçu au moins quatre cycles de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'induction et au moins un cycle de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'entretien, alors que les patients de l'étude BO22334 n'avaient pas reçu de traitement par MabThera avant l'inclusion dans l'étude. Des données sur la charge tumorale à l'inclusion n'étaient disponibles que chez les patients de l'étude BO22334.
La surface corporelle a été identifiée comme la covariable la plus importante. Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle. Outre d'autres liens avec des covariables, le volume du compartiment central a augmenté avec l'âge et la constante d'absorption a diminué avec l'âge (chez les patients de plus de 60 ans). Ces variations en fonction de l'âge n'ont cependant conduit qu'à des modifications insignifiantes de l'exposition à MabThera. Des anticorps dirigés contre le médicament n'ont été mis en évidence que chez 13 patients et n'ont pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de la clairance.
Les données considérées dans l'analyse finale (de l'étude SAWYER) portaient sur 80 patients qui avaient reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. pour le traitement d'une LLC. La surface corporelle moyenne était de 1,91 m2 (intervalle de 1,43 à 2,40 m2).
Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle.
Cinétique pour certains groupes de patients
Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique ou l'indice de performance de l'OMS sur l'état général du patient n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.
Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.