Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de MabThera. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans le cadre d'une étude clinique de phase III menée chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avait reçu MabThera associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution fatale et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse au niveau des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (par ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant au sujet de leur traitement, ces derniers pouvant éventuellement remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, MabThera doit être arrêté définitivement.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
Réactions liées à la perfusion/l'administration
L'injection de MabThera peut entraîner des réactions liées à la perfusion/l'administration, éventuellement associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Il arrive que, cliniquement, un syndrome de libération des cytokines ne puisse pas être distingué d'une réaction d'hypersensibilité aiguë.
Réactions liées à la perfusion de MabThera i.v.
Des réactions liées à la perfusion (RLP) graves d'issue fatale ont été rapportées dans la phase post-marketing. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de MabThera – elles incluent également, dans certains cas, une rapide lyse tumorale et des signes de syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»). Le risque de RLP graves peut être accru chez les patients présentant une charge tumorale importante ou un taux élevé de cellules malignes dans le sang (> 25 x 109/l), comme les patients atteints de LLC. Ces patients doivent uniquement être traités avec la plus grande prudence et ils doivent être surveillés soigneusement pendant toute la durée de la première perfusion. Pour ces patients, il faut considérer l'administration de la première perfusion à une vitesse réduite ou la division de la dose sur deux jours, au cours du premier cycle et des cycles suivants, si le nombre de lymphocytes reste >25 x 109/l.
Les symptômes d'une RLP sont en général réversibles à l'arrêt de la perfusion. Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, après la disparition complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse de perfusion réduite de 50% (p.ex. de 100 mg/h à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec MabThera i.v. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques
Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. Dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité à MabThera sous-cutané, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
Réactions liées à l'administration de MabThera sous-cutané
Des réactions cutanées locales, y compris des réactions au site d'injection, ont été rapportées chez des patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Les symptômes comprenaient des douleurs, un gonflement, une induration, des saignements, un érythème, un prurit et une éruption (voir «Effets indésirables»). Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l'administration sous-cutanée du médicament. La majorité des réactions cutanées locales apparues après l'utilisation de la formulation sous-cutanée était de grade léger à modéré et a guéri sans traitement spécifique.
Tous les patients doivent impérativement recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse afin d'éviter une administration irréversible de la dose complète de MabThera sous-cutané pendant le cycle 1. Le risque de développement d'une réaction liée à la perfusion est le plus important pendant ce cycle, et cette réaction peut être bien traitée en ralentissant ou en arrêtant la perfusion. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants. Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent continuer d'être traités par la formulation i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée. Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme la formulation intraveineuse, MabThera sous-cutané doit être administré dans un environnement où tout le matériel de réanimation est immédiatement disponible et sous étroit contrôle d'un professionnel de santé. Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique et d'un antihistaminique doit être administrée avant chaque dose de MabThera sous-cutané. Une prémédication par glucocorticoïdes doit également être envisagée.
Après l'administration de MabThera sous-cutané, les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes. Une période d'observation plus longue peut être indiquée chez les patients présentant un risque accru de réactions d'hypersensibilité.
Il faut inciter les patients à contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité sévère ou un syndrome de libération des cytokines à un moment quelconque après l'administration du médicament.
Événements pulmonaires
Les événements pulmonaires observés comprennent une hypoxie, des infiltrats pulmonaires et une insuffisance respiratoire aiguë. Certains de ces événements ont été précédés par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé au cours du temps une aggravation de la symptomatologie, alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des événements pulmonaires ou d'autres réactions sévères liées à la perfusion doivent par conséquent faire l'objet d'une étroite surveillance jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aiguë peut s'accompagner d'événements tels qu'une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou des œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves, il faut interrompre immédiatement la perfusion et mettre en place un traitement symptomatique.
Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque
Comme une perfusion de MabThera peut s'accompagner de chutes transitoires de la tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de MabThera, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes tels qu'un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux réactions liées à la perfusion (RLP) chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par MabThera. Les patients présentant des antécédents de cardiopathie (par ex. angor, arythmies cardiaques, telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de MabThera chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
Surveillance de la formule sanguine
Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles < 1,5 × 109/l et/ou un taux plaquettaire < 75 × 109/l ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence, car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée pour ces patients.
Des contrôles réguliers de la formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.
Vaccinations préventives
Avant d'initier un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par MabThera. Les vaccinations devraient être terminées quatre semaines au moins avant la première administration de MabThera.
L'innocuité d'une immunisation par des vaccins, surtout par des vaccins vivants, après un traitement par MabThera, n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'études portant sur la probabilité d'une réponse humorale primaire aux vaccins.
Les patients traités par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par MabThera. Dans le cadre d'une étude non randomisée, les patients sous MabThera en monothérapie ont présenté un taux de réponse inférieur à celui observé chez des témoins non traités aux tests de l'antigène de rappel du tétanos (Tetanus-Recall-Antigen) (16% contre 81%) et de l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Haemocyanin - KLH) (4% contre 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement par MabThera.
Les patients qui avaient été traités par MabThera et méthotrexate ou MabThera seul ont montré, 6 mois après la fin du traitement par Mabthera, des taux de réponse comparables à l'antigène du rappel contre le tétanos (Tetanus-Recall Antigen) (39% vs 42%) et un taux de réponse diminuée au vaccin polysaccaridique pneumococcique (43% vs 82%).
En cas de traitement répété par MabThera sur une durée d'un an, le pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole et la varicelle ainsi que la toxine du tétanos était globalement identique à ceux observés au début du traitement.
Réactions cutanées
Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites dans des cas isolés chez des patients sous MabThera. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie cutanée peut aider lors du diagnostic différentiel des réactions cutanées et lors du choix du traitement approprié.
Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en un pemphigus paranéoplasique, une dermatite lichénoïde et une dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas.
Des réactions cutanées sévères, telles que nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et pyoderma gangraenosum, dont quelques-unes sont associées à une issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique «Effets indésirables»). Lorsque de tels événements surviennent et que l'on soupçonne un lien avec MabThera, il convient d'interrompre durablement le traitement.
Infections
Il existe un risque d'infection potentiellement accru après l'arrêt du traitement par MabThera. MabThera ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une limitation de l'immunité (p.ex. hypogammaglobulinémie, nombres de cellules CD4 ou CD8 très diminué). La prudence est de mise lors de l'utilisation de MabThera chez des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques ou qui souffrent de maladies de fond qui favorisent la survenue d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une infection à la fin d'un traitement par MabThera doivent être rapidement reconnus et traités en conséquence.
Infections virales sévères
Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par MabThera. Des infections virales sévères, qu'il s'agisse de nouvelles infections ou de réactivation/d'exacerbation d'infections, dont l'issue était fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalie, zona, herpès), infections dues au virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) et infections dues aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
Infections par le virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation d'une hépatite B, y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.
Avant l'instauration d'un traitement par MabThera, tous les patients doivent être soumis à un examen de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB), conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients atteints d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent également être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
Tractus gastro-intestinal
Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, dont l'issue a été fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être instaurés.
Affections du système nerveux
Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, dont la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
Syndrome de lyse tumorale
MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aiguë. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (> 25'000/mm3) ou une charge tumorale importante (lésions > 10 cm) et courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion au cours du premier cycle, ainsi que durant les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à > 25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.