Propriétés/Effets

Code ATC
L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL au niveau cellulaire in vitro et in vivo. De plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRalpha et PDGFRbêta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
Pharmacodynamique
In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST) qui expriment une mutation activatrice du KIT.
Au cours des études cliniques, de rares cas de développement de résistance ont été observés. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition: soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations BCR-ABL, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement respectée.
Efficacité clinique
Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques
Après la commercialisation de l'imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
Une étude de phase II multinationale, randomisée, ouverte a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés en 2 groupes pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg de Glivec GIST 1 fois par jour, par voie orale (pendant 6 à 12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT positives, non résécables et/ou métastatiques.
Aucune différence du taux de réponse n'a été observée entre les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 13 semaines (IC à 95%: 12–23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC à 95%: 106–147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC à 95%: 71–109). La durée médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques
Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg de Glivec GIST par jour ou un placebo approprié pendant un an.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans récidive.
La survie sans récidive a été prolongée par Glivec GIST: rapport de risque (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259–0.610], p < 0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous Glivec GIST (97.7%) par rapport au placebo (82.3%), (p < 0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049–0.264]).
Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO), a comparé un traitement adjuvant par 400 mg de Glivec GIST par jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur > 10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (tranche d'âge: 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p < 0.0001).
De plus, le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie globale par rapport au traitement pendant 12 mois (survie globale après 5 ans: 92.0% vs 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).
Le nombre total de décès a été de 25 dans le bras traité pendant 12 mois et de 12 dans le bras traité pendant 36 mois.