InteractionsDonnées in vitro
L'hydrolyse du brivaracétam est médiée par des amidases indépendantes des CYP. L'hydroxylation du brivaracétam, principalement médiée par le CYP2C19, semble représenter une voie secondaire d'élimination. L'oxydation médiée par les CYP est responsable d'une proportion limitée de l'élimination du brivaracétam. Pour cette raison, il est peu probable que l'élimination du brivaracétam soit significativement influencée par des inhibiteurs des CYP (p.ex. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4).
Inhibition d'enzymes métabolisant des médicaments
Il est peu probable que le brivaracétam inhibe la clairance d'autres médicaments métabolisés par des isoformes du CYP450. Les essais in vitro ont montré que le brivaracétam à des concentrations plasmatiques thérapeutiques n'inhibe que peu ou pas les isoformes du CYP450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4).
Le brivaracétam est un inhibiteur de l'époxyde hydrolase (CI50 = 8,2 µM), ce qui suggère que le brivaracétam peut inhiber l'enzyme in vivo.
Induction d'enzymes métabolisant des médicaments
Le brivaracétam n'a, pour des concentrations allant jusqu'à 10 µM, entraîné que peu ou pas de modifications de l'expression de l'ARNm des CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 et de l'époxyde hydrolase. Une induction de ces enzymes par des concentrations thérapeutiques de brivaracétam (Cmax = 13 µM) ne peut pas être exclue.
Transporteurs
Le brivaracétam n'est pas un substrat de la P-gp, la MRP1 ou la MRP2.
Le brivaracétam n'a pas inhibé les transporteurs P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Le brivaracétam a inhibé l'OAT3 avec une demi concentration inhibitrice maximale 42 fois supérieure à la Cmax de la dose clinique maximale. Le métabolite principal (métabolite hydroxylé) a entraîné une inhibition statistiquement significative de la BCRP et de l'OCT1 (inhibition de resp. 15 et 39%) à des concentrations suprathérapeutiques in vitro.
Données in vivo
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez des adultes.
Interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
Le tableau 1 contient une liste des interactions cliniques pertinentes prouvées ou potentielles, mises en évidence par les variations de l'AUC et de la Cmax avec les symboles «↔» (au sein), «↑» (au-dessus) ou «↓» (au-dessous) des limites d'équivalence prédéfinies, le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [moyenne géométrique] avec et sans médicament interagissant ainsi que l'intervalle de confiance à 90% correspondant.
Les interactions médicamenteuses décrites ont été observées soit dans des études de phase 1, soit dans une analyse poolée des concentrations plasmatiques de principes actifs, soit dans des modèles pharmacocinétiques de population issus des données d'études de phase 2/3.
Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire lorsque le brivaracétam est utilisé de façon concomitante avec les médicaments cités dans la liste, à l'exception de la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine (voir tableau 1).
Tableau 1: interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
Rapports des moyennes géométriques de l'AUC et de la Cmax avec/sans médicament interagissant (intervalle de confiance à 90%)
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Médicament en fonction de l'emploi thérapeutique
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Effets du médicament sur la concentration plasmatique du brivaracétam
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Effets du brivaracétam sur la concentration plasmatique du médicament
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Recommandation en ce qui concerne l'utilisation concomitante avec le brivaracétam
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ANTICONVULSIVANTS
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Carbamazépine
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Carbamazépine
600 mg/jour
AUC ↓ 0,74 (0,71; 0,77)
Cmax ↓ 0,87 (0,74; 1,02)
Carbamazépine
200-2400 mg/jour
AUC ↓ 0,74 (0,72; 0,76)
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Brivaracétam 400 mg/jour
AUC ↔ 0,88 (0,85; 0,90)
Cmax ↔ 0,89 (0,86; 0,93)
Brivaracétam 50-200 mg/jour
Css ↔ 0,94 (0,92; 0,96)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Époxyde de carbamazépine
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Non pertinent
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Brivaracétam
400 mg/jour
AUC ↑ 2,57 (2,42; 2,74)
Cmax ↑ 2,64 (2,41; 2,89)
Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↑ 1,63 (1,58; 1,67)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire.
Aucune toxicité n'a été mise en évidence dans les études contrôlées.
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Clobazam
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Brivaracétam
100-200 mg/jour
Css ↔ 0,95 (0,85; 1,05)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Clonazépam
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Brivaracétam
100-200 mg/jour
Css ↔ 0,98 (0,87; 1,11)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Lacosamide
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 0,95 (0,90; 1,00)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Lamotrigine
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Aucune interaction
AUC ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,08 (1,05; 1,11)
Brivaracétam 400 mg
AUC ↔ 1,17 (1,09; 1,25)
Cmax ↔ 1.,10 (1,03; 1,17)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Lévétiracétam
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Aucune interaction
AUC ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,06 (0,99; 1,13)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Oxcarbazépine
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Aucune interaction
AUC ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,01 (0,98; 1,05)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Phénobarbital
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AUC ↓ 0,81 (0,76; 0,86)
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,02 (0,99; 1,05)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Phénytoïne
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Phénytoïne
250-600 mg/jour
AUC ↓ 0,79 (0,75; 0,83)
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,02 (0,91; 1,14)
Brivaracétam
400 mg/jour
AUC ↑ 1,20 (1,01; 1,42)
Cmax ↑ 1,20 (1,03; 1,40)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Prégabaline
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,12 (0,99; 1,27)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Topiramate
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Aucune interaction
AUC ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 0,98 (0,94; 1,03)
Brivaracétam 400 mg
AUC ↔ 0,95 (0,89; 1,01)
Cmax ↔ 0,98 (0,93; 1,03)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Acide valproïque
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Aucune interaction
AUC ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,00 (0,97; 1,03)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Zonisamide
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Brivaracétam
50-200 mg/jour
Css ↔ 1,01 (0,95; 1,07)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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AGENTS HYPOLIPÉMIANTS/FIBRATES
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Gemfibrozil
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Gemfibrozil 1200 mg/jour
AUC ↔ 0,95 (0,93; 0,97)
Cmax ↔ 1,01 (0,94; 1,08)
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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ANTIMYCOBACTÉRIENS
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Rifampicine
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Rifampicine 600 mg/jour
AUC ↓ 0,55 (0,53; 0,58)
Cmax ↔ 0.,89 (0,83; 0,95)
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Une élévation de la dose de brivaracétam devrait être prise en compte.
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Rifabutine
Rifapentine
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Interactions non examinées
Attendu: ↓
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Interactions non examinées
Attendu: ↔
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Une élévation de la dose de brivaracétam devrait être prise en compte.
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PRÉPARATIONS PHYTHOTHÉRAPEUTIQUES
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Millepertuis
(Hypericum perforatum)
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Interaction non examinée
Attendu: ↓
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Un traitement avec du millepertuis doit être initié resp. arrêté avec précaution.
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CONTRACEPTIFS ORAUX
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Lévonorgestrel (LVN) éthinylestradiol (EES)
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LVN 150 µg/jour
EES 30 µg/jour
Ctrough ↔ 1,10 (1,01-1,20)
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Brivaracétam
100 mg/jour
EES AUC ↔ 0,90 (0,86; 0,95)
EES Cmax ↔ 0,96 (0,88; 1,04)
LVN AUC ↔ 0,92 (0,88; 0,97)
LVN Cmax ↔ 0.,95 (0,91; 0,99)
Brivaracétam
400 mg/jour
EES AUC ↓ 0,73 (0,69; 0,78)
EES Cmax ↓ 0,86 (0,79; 0,94)
LVN AUC ↓ 0,78 (0,72; 0,83)
LVN Cmax ↔ 0,90 (0,85; 0,95)
Aucune modification des marqueurs endogènes estradiol, progestérone, hormone lutéinisante, hormone folliculo-stimulante et globuline liant les hormones sexuelles n'a été observée.
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire.
Une perte de l'effet des contraceptifs oraux après administration de 200 mg de brivaracétam par jour ne peut pas être exclue.
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SOMNIFÈRES
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Midazolam
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Interaction non examinée
Attendu: ↔
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Brivaracétam
150 mg/jour
AUC ↔ 1,08 (0,97; 1,21)
Cmax ↑ 1,49 (1,18; 1,87)
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Aucun ajustement de la posologie nécessaire
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Notes:
·Les effets de la carbamazépine, du phénobarbital et de la phénytoïne sur le brivaracétam ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et étaient statistiquement significatifs.
·Les effets de la lamotrigine, du lévétiracétam, de l'oxcarbazépine, du topiramate et de l'acide valproïque ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et n'étaient pas statistiquement significatifs.
·Css = concentration plasmatique à l'état d'équilibre obtenue lors du suivi thérapeutique pharmacologique des patients; les données sont basées sur des doses thérapeutiques de brivaracétam de 50 à 200 mg/jour
·Ctrough = concentration avant l'administration de la dose à l'état d'équilibre
Autres
L'ampleur de la résorption du brivaracétam n'est pas influencée par les aliments.
Une étude d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le brivaracétam 200 mg en dose unique et l'éthanol 0,6 g/l en perfusion continue chez des sujets sains a montré que le brivaracétam a presque doublé l'effet de l'alcool sur les fonctions psychomotrices, l'attention et la mémoire. La prise de brivaracétam avec de l'alcool n'est pas recommandée.
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