Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le brivaracétam est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue du comprimé pelliculé est de 103%. Le tmax moyen à jeun est de 1 heure pour les comprimés pelliculés (intervalle du tmax 0,25 à 3 h).
L'administration pendant un repas riche en graisses a ralenti la vitesse d'absorption du brivaracétam tandis que l'ampleur de l'absorption n'était pas modifiée.
Les comprimés pelliculés, la solution buvable et la solution injectable sont bioéquivalents.
Après administration de doses uniques de 10 mg-600 mg, l'AUC du brivaracétam augmente proportionnellement à la dose administrée. L'administration de doses uniques plus élevées entraîne une augmentation légèrement disproportionnée de l'AUC.
Après administration de 2,5 mg à 200 mg deux fois par jour (dose journalière 5 mg-400 mg) pendant 10 à 14 jours, l'AUC du brivaracétam augmente également proportionnellement à la dose administrée. L'administration de 400 mg deux fois par jour entraîne après plusieurs doses une augmentation de l'exposition au brivaracétam légèrement inférieure à une augmentation proportionnelle à la dose.
Lors d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 2 jours.
Distribution
La liaison du brivaracétam aux protéines plasmatiques est faible (≤20%). Le volume de distribution est de 0,5 l/kg, une valeur proche de celle de l'eau corporelle totale.
Métabolisme
Le brivaracétam est métabolisé principalement par hydrolyse de la fraction amide pour former l'acide carboxylique correspondant et secondairement par hydroxylation sur la chaîne latérale propyle. L'hydrolyse de la fraction amide entraînant la formation du métabolite acide carboxylique fait intervenir des amidases hépatiques et extra-hépatiques (EC3.5.1.4). In vitro, l'hydroxylation du brivaracétam est principalement due au CYP2C19. In vivo chez l'homme, la formation du métabolite hydroxylé est diminuée de 2 ou 10 fois chez les sujets présentant des mutations inefficaces du CYP2C19 tandis que l'AUC du brivaracétam est augmentée respectivement de 22% ou 42% chez les sujets porteurs de mutations impliquant une perte de fonction sur l'un ou les deux allèles, en comparaison aux sujets avec l'enzyme de type sauvage. Les inhibiteurs du CYP2C19 n'ont par conséquent probablement pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique du brivaracétam. Un autre métabolite (le métabolite hydroxyacide) est en majeure partie créé par l'hydroxylation de la chaîne latérale propyle du métabolite acide carboxylique (principalement par le CYP2C9). L'AUC des métabolites hydroxy, acide et hydroxyacide correspond respectivement jusqu'à 10%, 8% et 2% de la substance mère. Les 3 métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.
Élimination
Le brivaracétam est éliminé essentiellement par métabolisme et excrétion dans les urines. Après administration d'une dose unique marquée au 14C, 96,8% de la dose radioactive administrée est éliminée dans les urines et 0,7% dans les selles. 34% de la dose radioactive est éliminée dans les urines en l'espace de 48 heures sous forme de métabolite acide carboxylique. La proportion de brivaracétam inchangé éliminée dans les urines a été de 9%.
La demi-vie plasmatique (t½) est d'environ 9 heures.
Cinétique chez certains groupes de patients
Personnes âgées
Dans une étude chez des patients âgés (de 65 à 79 ans avec une clairance de la créatinine comprise entre 53 et 98 ml/min/1,73 m2) recevant 400 mg de brivaracétam par jour en deux prises, la demi-vie plasmatique du brivaracétam a respectivement été de 7,9 heures et 9,3 heures dans les groupes âgés de 65 à 75 ans et de >75 ans. La clairance plasmatique du brivaracétam à l'état d'équilibre a été légèrement inférieure (0,76 ml/min/kg) à celle observée chez des sujets sains, jeunes et de sexe masculin (0,83 ml/min/kg). Des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires [voir «Posologie/Mode d'emploi»].
Insuffisance rénale
Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 ne nécessitant pas de dialyse) a montré que l'AUC de la concentration plasmatique du brivaracétam en fonction du temps était légèrement augmentée (+21%) par rapport aux sujets témoins sains, tandis que les AUC des concentrations plasmatiques des métabolites acide, hydroxy et hydroxyacide en fonction du temps étaient augmentées de respectivement 3, 4 et 21 fois. La clairance rénale de ces métabolites inactifs était diminuée de 10 fois. Des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère [voir «Posologie/Mode d'emploi»]. Le brivaracétam ne doit pas être administré en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère.
Le brivaracétam n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Une étude de pharmacocinétique chez des patients présentant une cirrhose (classes A, B et C de Child-Pugh) a montré des augmentations de l'exposition au brivaracétam comparables, quelle que soit la sévérité de la maladie (50%, 57% et 59%) en comparaison aux sujets sains. Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique [voir «Posologie/Mode d'emploi»].
Sexe
Il n'y a pas de différences spécifiques de la pharmacocinétique du brivaracétam en fonction du sexe.
Origine ethnique
L'origine ethnique n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du brivaracétam dans un modèle de pharmacocinétique de population issu des données de patients atteints d'épilepsie (blanc, noir/afro-américain, asiatique, amérindien [USA et Alaska], espagnol/latino-américain).