Données précliniques

La dose orale non mortelle maximale chez le rat après une administration unique était >1000 mg/kg. Aucun signe de toxicité n'a été identifié à une dose de 500 mg/kg.
Dans des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, les effets prédominants étaient liés au SNC (principalement dépression transitoire du SNC et diminution de l'activité locomotrice spontanée). Ces effets ont été observés à partir de 100 mg/kg, ce qui représente plusieurs fois (plus de 50 fois) la dose pharmacologiquement efficace de 2 mg/kg. De plus, les fonctions d'apprentissage et de mémoire n'ont pas été affectées par le brivaracétam.
Aucun effet indésirable hépatique n'a été observé chez le rat et le singe après administration chronique de brivaracétam à des expositions nettement supérieures (5 à 42 fois) à l'exposition humaine avec la dose clinique de 200 mg/jour. L'administration de brivaracétam chez le chien a entraîné des effets hépatotoxiques, principalement une porphyrie, à une exposition similaire à celle d'une dose clinique de 200 mg/jour chez l'homme. Les données collectées sur le brivaracétam et un composé structurellement apparenté indiquent toutefois que les modifications hépatiques (principalement porphyrie) chez le chien se sont développées par des mécanismes non pertinents chez l'homme.
Les expériences in vitro sur des bactéries et des cellules de mammifères et in vivo chez le rat et la souris n'ont pas mis en évidence d'effets mutagènes ou clastogènes.
Une étude de carcinogenèse chez le rat n'a pas montré de potentiel cancérogène. Une étude chez la souris a montré une légère augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques chez la souris mâle, considérées comme étant dues à un mode d'action non génotoxique lié à l'induction d'enzymes hépatiques par des agents de type phénobarbital, un phénomène connu chez le rongeur et lui étant spécifique.
Le brivaracétam n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle et n'a pas montré de potentiel tératogène chez le rat ou le lapin. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à une dose maternotoxique correspondant à un niveau d'exposition 8 fois supérieur à l'exposition clinique. Chez le rat, il a été montré que le brivaracétam traverse le placenta et est excrété dans le lait des femelles.
Chez les rats juvéniles, des effets indésirables sur le développement (mortalité, symptômes cliniques, diminution du poids corporel et du poids du cerveau) ont été observés à la dose maximale testée de 600 mg/kg/jour.
Aucun effet négatif fonctionnel ou histopathologique sur le système nerveux n'a été constaté. Le NOAEL a été estimé à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à 3 à 20 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour). Chez les chiens juvéniles, la dose de 100 mg/kg/jour a induit des anomalies hépatiques similaires à celles observées chez les animaux adultes.
Aucun effet négatif n'a été observé au niveau des paramètres standard de croissance ou de développement. Le NOAEL a été estimé à 30 mg/kg/jour (ce qui correspond à 1 à 3 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour). Une exposition similaire au brivaracétam a été atteinte chez les animaux juvéniles et adultes lors du NOAEL, hormis au jour 4 après la naissance (PND4), où l'exposition était plus élevée que chez les animaux adultes.
Les études chez le rat n'ont pas montré de potentiel d'abus ou de dépendance.