Effets indésirables

Effets indésirables chez l'adulte
L'abatacept a fait l'objet d'études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (1955 patients sous abatacept, 989 sous placebo). Ces études ont été réalisées en double aveugle sur une période de 6 mois (258 patients sous l'abatacept, 133 sous placebo) ou d'un an (1697 patients sous l'abatacept, 856 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais ont également reçu du méthotrexate (81,9% en plus de l'abatacept, 83,3% en plus d'un placebo). Les autres médicaments concomitants ont été: AINS (83,9% avec l'abatacept, 85,1% avec le placebo); corticoïdes systémiques (74,7% avec l'abatacept, 75,8% avec le placebo); antirhumatismaux de fond (DMARD) non biologiques, le plus souvent chloroquine/hydroxychloroquine, léflunomide et/ou sulfasalazine (26,9% avec l'abatacept, 32,1% avec le placebo); inhibiteurs du TNF, principalement l'étanercept (9,4% avec l'abatacept, 12,3% avec le placebo); et l'anakinra (1,1% avec l'abatacept, 1,6% avec le placebo).
Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 52,2% des patients traités par l'abatacept et chez 46,1% des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients traités par abatacept ont été des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables a été de 3,4% pour les patients traités par abatacept et de 2,2% pour les patients du groupe de contrôle.
La liste est présentée par classes de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10000 à <1/1000); très rares (<1/10000).
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires inférieures (incluant bronchites), infections des voies urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès labial et zona), infections des voies respiratoires supérieures (incluant trachéite, rhinopharyngite), rhinites.
Occasionnels: infections dentaires, ulcères cutanés infectés, onychomycoses, pneumonie, pyélonéphrite, cystite.
Rares: sepsis, bactériémie.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Occasionnels: carcinome basocellulaire.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Troubles psychiatriques
Occasionnels: dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie).
Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées (10%).
Fréquents: étourdissements.
Occasionnels: paresthésies, migraines.
Troubles oculaires
Occasionnels: conjonctivite, diminution de l'acuité visuelle, sécheresse oculaire.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Occasionnels: vertiges.
Troubles cardiaques
Occasionnels: tachycardie, bradycardie, palpitations.
Troubles vasculaires
Fréquents: hypertension, bouffées vasomotrices («flush»).
Occasionnels: hypotension, bouffées de chaleur.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: toux.
Occasionnels: sensation de gorge serrée, bronchospasmes.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie.
Occasionnels: gastrite, ulcères buccaux, stomatite aphteuse.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: éruptions cutanées («rash»), incluant les dermatites.
Occasionnels: tendance à la formation d'hématomes, alopécie, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, hyperhidrose, érythème.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgies, douleurs des extrémités.
Troubles fonctionnels du système reproducteur et des seins
Occasionnels: aménorrhée, ménorragie.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquents: fatigue, asthénie.
Occasionnels: syndrome grippal.
Réactions liées à la perfusion et à l'injection: voir «Informations complémentaires» ci-dessous.
Investigations
Fréquents: tension artérielle élevée, anomalies des tests de la fonction hépatique (incluant une élévation des transaminases).
Occasionnels: chute de la tension artérielle, prise de poids.
Informations complémentaires
Infections:
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des infections avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 23,2% des patients sous abatacept et chez 19,5% des patients sous placebo.
Des infections graves avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 1,8% des patients sous abatacept et chez 1,0% des patients sous placebo. Les infections graves rapportées chez au moins un patient traité par abatacept (0,05% des patients) ont englobé: pneumonie; bronchite, cellulite, pyélonéphrite aiguë, infection urinaire, diverticulite, abcès intestinal, infection localisée, abcès cutané, infection musculo-squelettique, sepsis, empyème, hépatite E et tuberculose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tumeurs malignes:
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 27 des 1955 patients traités par abatacept, exposés pendant 1687 années-patients, et chez 11 des 989 patients traités par placebo, exposés pendant 794 années-patients.
Dans des études cliniques en ouvert et en double aveugle chez 4149 patients traités par abatacept (10365 années-patients), le taux d'incidence de tumeurs malignes était de 1,41 par 100 années-patients. Le taux d'incidence par 100 années-patients était de 0,74 pour les tumeurs cutanées autres que des mélanomes, de 0,59 pour les tumeurs malignes solides et de 0,12 pour les tumeurs malignes hématologiques. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée a été le cancer du poumon (0,16 per 100 années-patients) et la tumeur maligne hématologique la plus fréquemment rapportée a été le lymphome (0,07 par 100 années-patients).
Les types de tumeurs malignes rapportées pendant les périodes en ouvert des études ont été similaires à ceux rapportés pendant les périodes en double aveugle.
Le taux d'incidence de tumeurs malignes observées a correspondu à celui attendu dans une population de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et présentant des caractéristiques comparables en ce qui concerne l'âge et le sexe (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Réactions liées à la perfusion:
Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l'heure suivant le début de la perfusion) dans les études II, III et IV (voir rubrique «Propriétés/Effets») ont été plus fréquents chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo (9,8% sous abatacept, 6,7% sous placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés sous abatacept (1 à 2%) ont été des étourdissements, des céphalées et une hypertension.
Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez >0,1% et ≤1% de patients sous abatacept ont englobé des symptômes cardio-pulmonaires, tels que hypotension, hypertension, baisse de tension artérielle et dyspnée. D'autres symptômes observés ont été: nausées, bouffées vasomotrices («flush»), urticaire, toux, hypersensibilité, prurit, éruptions cutanées («rash») et respiration sifflante. La plupart de ces réactions ont été légères à modérées.
Voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions».
Réactions liées à l'injection:
Au total, la fréquence des réactions au point d'injection était de 2,6% (19/736) dans le groupe recevant une injection sous-cutanée et de 2,5% (18/721) dans le groupe recevant une perfusion intraveineuse. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit, érythème) et n'ont généralement pas entraîné d'interruption de la thérapie. Des rapports en post-marketing concernant des réactions systémiques liées aux injections (par ex. prurit, sensation d'étroitesse dans la gorge et dyspnée) ont été obtenus après l'administration sous-cutanée d'ORENCIA.
Effets indésirables chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO):
Voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Auto-anticorps:
Comparé au placebo, le traitement par abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques souffrant d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire:
ORENCIA a été évalué chez 190 patients pédiatriques, âgés de 6 à 17 ans, souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (voir «Propriétés/Effets»). Les effets secondaires (événements d'une fréquence d'au moins 5% durant les 4 mois de la phase d'induction en ouvert de l'étude) ont été similaires en nature à ceux observés chez les adultes, hormis la pyrexie observée chez les patients pédiatriques.
Immunogénicité:
Patients adultes:
Une analyse de l'immunogénicité a été effectuée au moyen d'un test ELISA non spécifique aux isotypes chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8,7 ans par l'abatacept.
251 (6,3%) des 3985 sujets inclus ont présenté, durant l'étude (incluant un suivi de 85 jours après le traitement), des anticorps anti-abatacept ou des anticorps anti-CTLA4 de l'isotype IgG, IgA ou IgM, mais pas d'anticorps de l'isotype IgE. Des anticorps ont été induits durant et après le traitement (jusqu'à 70 jours après la dernière administration d'abatacept). Dans environ la moitié des cas, des anticorps ont été passagers et dans l'autre moitié, ceux-ci ont persisté sur plusieurs séances de traitement consécutives. 178 (4,6%) des 3868 sujets ont présenté une réponse positive aux anticorps à l'abatacept et 81 (2,0%) des 3985 sujets ont été positifs concernant les anticorps anti-CTLA4. 26 (47%) des 55 sujets évalués présentant des anticorps anti-CTLA4 ont montré une activité neutralisante significative.
L'influence des anticorps neutralisants sur la neutralisation de l'effet de l'abatacept et l'influence des anticorps sur le développement de nouvelles maladies auto-immunes ne peuvent pas être exclues.
Dans l'ensemble, aucune corrélation n'a été identifiée entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables. Toutefois, le nombre de patients ayant développé des anticorps est trop limité pour en tirer des conclusions définitives. L'importance du rôle clinique potentiel de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
Patients pédiatriques:
Parmi les patients pédiatriques qui, après un traitement par abatacept, ont été randomisés dans le groupe placebo et n'ont ainsi plus pris d'abatacept pendant une période allant jusqu'à 6 mois, 40,7% (22/54) ont présenté une séropositivité. La concentration des anticorps anti-abatacept a été basse. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets secondaires, à des réactions liées à la perfusion ou à une modification de l'efficacité ou de la concentration sérique en abatacept. Aucun des 54 patients sans traitement par ORENCIA pendant la phase en double-aveugle pour une durée de jusqu'à 6 mois, n'a montré de réaction liée à la perfusion lors de la reprise du traitement par ORENCIA.
Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate (MTX):
L'étude VI était une étude clinique active contrôlée chez des patients naïfs de MTX (voir rubrique «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»). Les données de l'étude VI n'ont pas été intégrées aux données sur l'innocuité décrites ci-dessus dans cette rubrique. Les données sur l'innocuité chez des patients naïfs de MTX sont cependant cohérentes avec les données décrites ci-dessus (concernant les patients qui n'ont pas suffisamment répondu aux antirhumatismaux de fond comme le MTX ou les inhibiteurs du TNF). Dans l'étude VI, le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous MTX seul a correspondu à ce qui était attendu. Le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous abatacept associé au MTX a été similaire à celui observé chez les patients sous MTX seul.