Propriétés/Effets

Code ATC: N05AH04
Mécanisme d'action
La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite actif dans le plasma humain norquétiapine (N-désalkyl-quétiapine) réagissent avec de nombreux types de récepteurs des neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (récepteurs 5-HT2) et de la dopamine (récepteurs D1 et D2). On suppose que la combinaison de l'antagonisme des récepteurs (sélectivité plus importante pour les récepteurs 5HT2 que pour les récepteurs D2) explique les propriétés antipsychotiques de quétiapine et la rareté des symptômes extrapyramidaux (EPS) en comparaison avec les neuroleptiques typiques. La quétiapine n'a pas d'affinité pour le transporteur de la noradrénaline (NET) et a une faible affinité pour le récepteur sérotoninergique 5-HT1A, tandis que la norquétiapine présente une forte affinité pour les deux. On suppose que l'inhibition du NET et l'activité agoniste partielle au niveau du site 5-HT1A provoquées par la norquétiapine contribuent à l'efficacité thérapeutique antidépressive de Seroquel. La quétiapine et la norquétiapine ont une forte affinité pour les récepteurs histaminiques et α1-adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs α2-adrénergiques. En outre, la quétiapine a une affinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que la norquétiapine a une affinité modérée à élevée pour différents sous-types de récepteurs muscariniques, ce qui permet d'expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques).
Pharmacodynamie
La quétiapine se montre efficace dans les tests d'activité antipsychotiques tels que le test «d'évitement conditionné». De plus, elle neutralise l'effet des agonistes dopaminergiques tel qu'évalué sur la base de l'électrophysiologie ou du comportement et provoque une augmentation de la concentration des métabolites de la dopamine, ce qui constitue un signe neurochimique de blocage des récepteurs D2.
Dans des études précliniques permettant de tirer des conclusions au sujet des EPS, la quétiapine se distingue des neuroleptiques standard et présente un profil atypique. La quétiapine administrée de façon chronique ne provoque pas une hypersensibilité du récepteur dopaminergique D2. À des doses provoquant un blocage efficace des récepteurs dopaminergiques D2, la quétiapine ne provoque qu'un faible degré de catalepsie. Après une administration chronique, on observe une sélectivité de la quétiapine envers le système limbique, avec bloc dépolarisant des neurones dopaminergiques mésolimbiques, mais non nigrostriataux. Chez des singes du genre Cebus avec ou sens sensibilisation à l'halopéridol, la quétiapine en administration à court terme ou chronique ne provoque qu'une dystonie minimale (voir la section «Effets indésirables»).
Cataracte/opacification du cristallin
Le potentiel d'induction d'une cataracte de Seroquel et de la rispéridone a été évalué dans une étude clinique sur le traitement au long cours chez des patients souffrant de schizophrénie ou d'une maladie schizo-affective. Seroquel, administré à des doses de 200 à 800 mg/jour, n'a pas été inférieur à la rispéridone, administrée à des doses de 2 à 8 mg/jour, en ce qui concerne le taux à 2 ans des événements caractérisés par une augmentation du degré d'opacité du cristallin (opacification du noyau, opacification corticale, opacification postérieure/sous-capsulaire) estimé selon le système LOCS II de classification de l'opacité du cristallin, chez des patients traités pendant au moins 21 mois (voir aussi à ce sujet «Données précliniques»). La surveillance dans d'autres études cliniques n'a révélé aucune opacification cornéenne d'origine médicamenteuse chez l'homme.
Efficacité clinique
Schizophrénie
L'efficacité de Seroquel XR dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans une étude de 6 semaines, contrôlée contre placebo, auprès de patients remplissant les critères de schizophrénie DSM-IV. Le critère primaire était la différence atteinte au score PANSS total entre le début de l'étude et le dernier contrôle. Seroquel XR en doses de 400 mg par jour, 600 mg par jour et 800 mg par jour a permis des améliorations statistiquement significatives des symptômes psychiques en comparaison avec le placebo. L'amélioration a été plus importante avec les doses de Seroquel XR de 600 et de 800 mg qu'avec la dose de 400 mg.
Dans une autre étude, effectuée sur une durée de 6 semaines avec substance de contrôle active, des patients schizophrènes stables extra-hospitaliers sont passés de Seroquel à Seroquel XR. Le critère primaire était défini comme le pourcentage de patients non-répondeurs, c'est-à-dire quittant prématurément l'étude en raison d'une efficacité insuffisante ou présentant à un quelconque moment un score PANSS total augmenté de ≥20% par rapport au moment de la randomisation. Chez les patients prenant une dose constante de Seroquel comprise entre 400 et 800 mg, l'efficacité a été maintenue lors d'un passage à la dose équivalente de Seroquel XR (prise une fois par jour).
Dans une étude à long terme auprès de patients schizophrènes stables traités pendant 16 semaines par Seroquel XR, ce traitement a été plus efficace que le placebo pour prévenir les récidives. Le risque estimé de récidives en 6 mois de traitement a été de 14,3% sous Seroquel XR et de 68,2% sous placebo. La dose moyenne a été de 669 mg. Il n'y a eu rapport supplémentaire jouant un rôle pour la sécurité dans le cadre du traitement par Seroquel XR sur une période de jusqu'à 9 mois (7 mois en moyenne). Plus particulièrement, les rapports d'effets indésirables concernant des EPS et des prises de poids n'ont pas augmenté dans le cadre du traitement à long terme par Seroquel XR.
Manie bipolaire
Une étude clinique de 3 semaines contrôlée contre placebo a démontré que Seroquel XR utilisé en monothérapie avec des doses de 400 à 800 mg par jour réduit significativement les symptômes de manie chez les patients bipolaires. La démonstration de l'efficacité de Seroquel XR lors de troubles bipolaires s'appuie en partie sur une extrapolation de données obtenues dans les études sur Seroquel comprimés pelliculés.
Dépression bipolaire
Une étude clinique de 8 semaines contrôlée contre placebo, menée auprès de patients subissant des épisodes dépressifs dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I ou II, a montré que Seroquel XR était efficace en dose de 300 mg par jour. Seroquel XR a été supérieur au placebo en termes de réduction du score MADRS total. La démonstration de l'efficacité s'appuie en partie sur une extrapolation de données de Seroquel comprimés pelliculés.
Dans une étude à long terme (jusqu'à 2 années de traitement) pour l'évaluation de la prévention des récidives chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement par la quétiapine s'est montré supérieur au traitement par un placebo: la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte) chez les patients atteints d'un trouble bipolaire de type I a été prolongée. Le nombre des patients subissant de nouveaux épisodes a été de 91 (22.5%) dans le groupe sous quétiapine, de 208 (51.5%) dans le groupe sous placebo et de 95 (26.1%) dans le groupe sous lithium. Chez les patients qui ont répondu à la quétiapine, les résultats ont montré qu'en comparaison avec une poursuite du traitement par quétiapine, un passage au traitement par le lithium ne semble pas être associé à une prolongation de la durée jusqu'à la survenue d'un nouvel épisode affectant l'humeur.
Dans deux études pour l'évaluation de traitements associant Seroquel avec des thymorégulateurs chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement associé avec Seroquel s'est montré supérieur aux thymo-régulateurs seuls: il a prolongé la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte). Seroquel a été administré deux fois par jour à des doses quotidiennes de 400 à 800 mg, en association avec du lithium ou du valproate.
Episodes dépressifs dans le trouble dépressif majeur
Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Seroquel XR aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administré en traitement adjuvant d'un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l'antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs, sur la base de la mesure de l'amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3.3 points comparativement au placebo).
Dans une analyse des items individuels du MADRS, la plus grande variation par rapport à la valeur initiale et la plus grande différence entre l'association Seroquel XR + antidépresseur et le placebo + antidépresseur a été enregistrée pour l'item individuel «Insomnie» (voir graphique suivant).
Quétiapine XR comme traitement adjuvant
Analyse des items du MADRS – variation de la moyenne des moindres carrés (LSM change) des items individuels du MADRS au bout de 6 semaines par rapport à la valeur initiale, données groupées des deux études 06 et 07 (les valeurs p sont indiquées dans les barres)

Prière de noter que, dans ces études, il n'a pas été procédé à des ajustements de multiplicité pour la prise en compte des items individuels du MADRS. Aussi les valeurs p nominales des items individuels du MADRS doivent-elles être interprétées en conséquence. Les valeurs individuelles ne sont présentées qu'à l'appui du critère primaire (nombre total de points du MADRS au bout de 6 semaines par rapport à la valeur initiale).
L'efficacité et l'innocuité à long terme n'ont pas été évaluées dans le traitement adjuvant de patients présentant des épisodes dépressifs (épisodes d'une dépression majeure).