Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD02
Mécanisme d’action
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de 2 molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lors de l’activation de la cascade de coagulation, le facteur VIII est converti en facteur VIII activé et dissocié du facteur von Willebrand. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé à la surface des phospholipides. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, ce qui est susceptible de conduire à la formation d’un caillot.
L’hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée à l’X, qui est due à une diminution du taux de facteur VIII fonctionnel et qui se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical.
ELOCTA est utilisé comme traitement de substitution pour augmenter le taux de facteur VIII dans le plasma, permettant ainsi de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et la tendance hémorragique.
ELOCTA (efmoroctocog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante disposant d’une demi-vie prolongée. ELOCTA est composé d’un facteur VIII de coagulation humain recombinant délété du domaine B et lié de façon covalente au fragment Fc de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1). La région Fc de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur exprimé tout au long de la vie fait partie d’une voie métabolique naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique. L’efmoroctocog alfa se lie au récepteur Fc néonatal, exploitant cette même voie métabolique naturelle qui retarde la dégradation lysosomale de la molécule active et lui confère une demi-vie plasmatique plus longue que celle du facteur VIII endogène.
Pharmacodynamique
Le déficit en facteur VIII fonctionnel entraîne un prolongement du temps de coagulation au test du temps de céphaline activé (TCA). Pendant la période de dosage effective, le traitement par ELOCTA entraîne une normalisation du temps de coagulation.
Efficacité clinique
La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ELOCTA chez les patients précédemment traités (PPT) ont été évaluées dans le cadre de deux études pivots de phase 3 internationales, en ouvert : une étude de phase 3, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (cf. "Enfants et adolescents"), et d’une étude d’extension (Étude III) d’une durée qui est allée jusqu’à quatre ans. Au total, 276 PPT ont été suivi sur un total de 80.848 jours d’exposition, avec une durée médiane de 294 (intervalle : 1-735) jours d’exposition par patient. Par ailleurs, une étude de phase 3 (Étude IV) a été menée pour évaluer la sécurité et l’efficacité d’ELOCTA chez des patients non traités précédemment (PUP) (voir "Enfants et adolescents").
Dans l’Étude I, 165 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 65 ans) atteints d’hémophilie A sévère et préalablement traités ont été recrutés. Les sujets qui recevaient un traitement prophylactique avant leur entrée dans l’étude ont été placés dans le groupe de prophylaxie individualisée. Les sujets qui recevaient un traitement à la demande avant leur entrée dans l’étude pouvaient soit rejoindre le groupe de prophylaxie individualisée soit être randomisés pour intégrer les groupes de prophylaxie hebdomadaire ou de traitement à la demande.
Traitements prophylactiques:
Prophylaxie individualisée : 25 à 65 UI/kg tous les 3 à 5 jours.
Prophylaxie hebdomadaire : 65 UI/kg
Sur les 153 sujets ayant terminé l’Étude I, 150 ont été recrutés dans l’Étude III (étude d’extension). La durée totale médiane de participation à l’Étude I + III a été de 4,2 ans et le nombre médian de jours d’exposition a été de 309.
Prophylaxie individualisée: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 4212 UI/kg (min. 2877, max. 7943) dans l’Étude I et de 4223 UI/kg (min. 2668, max. 8317) dans l’Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 1,60 (min. 0, max. 18,2) et 0,74 (min. 0, max. 15,6).
Prophylaxie hebdomadaire: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 3805 UI/kg (min. 3353, max. 6196) dans l’Étude I et de 3510 UI/kg (min. 2758, max. 3984) dans l’Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 3,59 (min. 0, max. 58,0) et 2,24 (min. 0, max. 17,2).
Traitement à la demande: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 1039 UI/kg (min. 280, max. 3 571) pour 23 patients randomisés dans le groupe de traitement à la demande dans l’Étude I et de 671 UI/kg (min. 286, max. 913) pour 6 patients restés sous traitement à la demande pendant au moins un an dans l’Étude III.
Les sujets passés d’un traitement à la demande à une prophylaxie hebdomadaire au cours de l’Étude III ont présenté un TSA médian de 1,67.
Il est à noter que le TSA ne peut pas être comparé entre différents concentrés de facteur et entre différentes études cliniques.
Traitement des épisodes hémorragiques: 2490 événements hémorragiques ont été traités au cours des Études I et III, avec une dose médiane de 43,8 UI/kg (min. 13,0, max. 172,8) pour contrôler chaque saignement. 79,2 % des premières injections ont été évaluées comme «excellentes» ou «bonnes» par les patients.
Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale): au total, 48 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 34 sujets de l’Étude I et de l’Étude III. La réponse hémostatique a été évaluée par les médecins comme « excellente » lors de 41 des 44 interventions chirurgicales majeures et comme « bonne » pour 3 sur 44. La dose médiane nécessaire pour maintenir l’hémostase au cours de la chirurgie a été de 60,6 UI/kg (min. 38, max. 158).
Enfants et adolescents
Au total, 71 patients pédiatriques âgés de < 12 ans, de sexe masculin, atteints d’hémophilie A sévère et déjà traités précédemment, ont été recrutés dans l’étude II. Sur les 71 sujets recrutés, 69 ont reçu au moins 1 dose d’ELOCTA et étaient évaluables pour les critères d’efficacité (35 âgés de < 6 ans et 34 âgés de 6 à < 12 ans). Le traitement prophylactique initial était constitué de 25 UI/kg le premier jour suivies de 50 UI/kg le quatrième jour. Le schéma thérapeutique a été ajusté en fonction de la réponse du sujet, des doses entre 25 UI/kg et 80 UI/kg étant alors possibles. Compte tenu de la clairance plus rapide des produits contenant du facteur VIII recombinant chez les enfants de moins de 12 ans, un intervalle de seulement 2 jours était autorisé entre les doses. Sur les 67 sujets ayant terminé l’Étude II, 61 ont été recrutés dans l’Étude III (étude d’extension). La durée totale médiane de participation à l’Étude II + III a été de 3,4 ans et le nombre médian de jours d’exposition a été de 332.
Prophylaxie, âge < 6 ans : l’intervalle médian entre les doses a été de 3,50 jours dans l’Étude II et l’Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 5146 UI/kg (min. 3695, max. 8474) dans l’Étude II et de 5418 UI/kg (min. 3435, max. 9564) dans l’Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 0,00 (min. 0, max. 10,5) et 1,18 (min. 0, max. 9,2).
Prophylaxie, âge de 6 à 12 ans : l’intervalle médian entre les doses a été de 3,49 jours dans l’Étude II et de 3,50 jours dans l’Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 4700 UI/kg (min. 3819, max. 8230) dans l’Étude II et de 4990 UI/kg (min. 3856, max. 9527) dans l’Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 2,01 (min. 0, max. 27,2) et 1,59 (min. 0, max. 8,0).
12 sujets adolescents âgés de 12 à 18 ans ont été inclus dans la population d’étude chez l’adulte sous traitement prophylactique. Leur consommation annuelle médiane de facteur a été de 5572 UI/kg (min. 3849, max. 7035) dans l’Étude I et de 4456 UI/kg (min. 3563, max. 8011) dans l’Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 1,92 (min. 0, max. 7,1) et 1,25 (min. 0, max. 9,5).
Traitement des épisodes hémorragiques : 447 événements hémorragiques ont été traités au cours des Études II et III, avec une dose médiane de 63 UI/kg (min. 28, max. 186) pour contrôler chaque saignement. 90,2 % des premières injections ont été évaluées comme « excellentes » ou « bonnes » par les patients et leurs aidants.
L’Étude IV a évalué 103 patients de sexe masculin âgés de < 6 ans atteints d’hémophilie A sévère non traités précédemment (PUP). Les patients ont été suivis pendant un total de 11.255 jours d’exposition, avec un nombre médian de 100 (intervalle : 0 à 649) jours d’exposition par patient. La plupart des sujets ont d’abord reçu un traitement épisodique (N = 81), puis sont passés à un traitement prophylactique (N = 69). À un moment ou un autre de l’étude, 89 PUP ont reçu une prophylaxie. La dose initiale recommandée sous prophylaxie était de 25–80 UI/kg à 3–5 jours d’intervalle. Pour les sujets sous prophylaxie, la médiane des doses hebdomadaires moyennes a été de 101,4 UI/kg (intervalle : 28,5–776,3 UI/kg) et l’intervalle d’administration médian a été de 3,87 jours (intervalle : 1,1 à 7 jours). La consommation annuelle médiane de facteur a été de 3.971,4 UI/kg. Le taux de saignement annualisé a été de 1,49 (min. 0,0, max. 18,7).
Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale): au total, 7 interventions chirurgicales mineures ont été réalisées chez des sujets pédiatriques et l'hémostase a été évaluée comme étant excellente ou bonne.