Propriétés/Effets

Code ATC
M04AA03
Mécanisme d'action
L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade de réactions hypoxanthine → xanthine → acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de l'uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d'inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat inhibe les formes oxydées de la XO de même que ses formes réduites. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase).
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Adenuric a été démontrée dans trois études pivots de phase 3 menées chez 4101 patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots de phase 3, Adenuric a diminué durablement l'uricémie de manière plus efficace que l'allopurinol à des doses comprises entre 100 mg et 300 mg. Dans les études APEX et FACT, le critère principal d'efficacité a été la proportion des patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) au cours des trois dernières mesures mensuelles. Dans l'étude CONFIRMS, le critère principal d'efficacité a été la proportion de patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl lors de la dernière visite. Aucun patient ayant reçu une greffe d'organe n'a été inclus dans ces études (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Étude APEX: l'étude d'efficacité du fébuxostat contrôlée contre placebo et allopurinol (APEX) a été une étude de phase 3 randomisée, multicentrique et menée en double aveugle d'une durée de 28 semaines. Mille septante-deux (1072) patients ont été randomisés dans les groupes suivants: placebo (n = 134), Adenuric 80 mg une fois par jour (n = 267), Adenuric 120 mg une fois par jour (n = 269), Adenuric 240 mg une fois par jour (n = 134) ou allopurinol 300 mg une fois par jour ( = 258) chez les patients dont la créatinémie au début de l'étude (baseline) était ≤1,5 mg/dl ou 100 mg une fois par jour (n = 10) chez les patients dont la créatinémie au début de l'étude était >1,5 mg/dl et ≤2,0 mg/dl.
En ce qui concerne la diminution de l'uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l), l'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative du traitement dans les groupes Adenuric 80 mg une fois par jour et Adenuric 120 mg une fois par jour par rapport au groupe allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10) (voir tableau 1).
Étude FACT: l'étude clinique du fébuxostat contrôlée contre allopurinol (FACT) a été une étude de phase 3 multicentrique, randomisée et menée en double aveugle d'une durée de 52 semaines. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants: Adenuric 80 mg une fois par jour (n = 256), Adenuric 120 mg une fois par jour (n = 251) et allopurinol 300 mg une fois par jour (n = 253).
En ce qui concerne la réduction et le maintien de l'uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l), l'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative des groupes Adenuric 80 mg une fois par jour et denuric 120 mg une fois par jour par rapport au groupe allopurinol 300 mg (dose classiquement utilisée).
Étude CONFIRMS: l'étude CONFIRMS a été une étude de phase 3 randomisée et contrôlée d'une durée de 26 semaines dont l'objectif a été d'évaluer la sécurité et l'efficacité du fébuxostat aux doses de 40 mg et 80 mg par rapport à l'allopurinol à la dose de 300 mg ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une hyperuricémie. Deux mille deux cent soixante neuf (2269) patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 40 mg d'Adenuric une fois par jour (n = 757), 80 mg d'Adenuric une fois par jour (n = 756), 300 mg/200 mg d'allopurinol une fois par jour (n = 756). Au moins 65% des patients ont présenté une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min). Une prophylaxie des crises de goutte a été obligatoire pendant les 26 semaines.
La proportion de patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) lors de la dernière visite a été de 45% dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe allopurinol 300 mg/200 mg.
Le tableau 1 résume les résultats du critère principal d'efficacité de cette étude.
Tableau 1: proportion des patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) lors des trois dernières visites mensuelles et de la dernière visite médicale

1 Les résultats obtenus dans l'étude APEX chez des patients recevant 100 mg une fois par jour (n = 10 patients présentant une créatininémie >1,5 mg/dl) ou 300 mg une fois par jour (n = 258 patients présentant une créatininémie ≤1,5 mg/dl) ont été résumés.
Dans l'étude FACT, seule la posologie de 300 mg par jour d'allopurinol a été choisie étant donné que seuls des patients présentant une fonction rénale normale ont été inclus dans l'étude. Dans les critères d'inclusion, une fonction rénale a été définie comme une créatinémie ≤1,5 mg/dl (ou ≤133 μmol/l) et une estimation de la CLcr ≥50 ml/min (ou ≥0,83 ml/sec).
Les résultats obtenus dans l'étude CONFIRMS chez des patients recevant soit 200 mg une fois par jour (n = 136 patients présentant une insuffisance rénale modérée: estimation de la CLcr allant de 30 ml/min à 59 ml/min inclus) soit 300 mg une fois par jour (n = 619 patients présentant une fonction rénale normale [estimation de la CLcr ≥90 ml/min] ou une insuffisance rénale légère [estimation de la CLcr allant de 60 ml/min à 89 ml/min inclus) ont été résumés.
* Chi carré p <0,001
La diminution de l'uricémie sous Adenuric a été immédiate et durable. Une réduction de l'uricémie en dessous de 6,0 mg/dl (357 µmol/l) a été observée lors de la visite médicale en semaine 2 et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients insuffisants rénaux
Définie de façon prospective dans l'étude CONFIRMS, une analyse effectuée chez les patients atteints de goutte et insuffisants rénaux a montré que le fébuxostat abaisse l'uricémie en dessous de 6 mg/dl significativement plus efficacement que 300 mg/200 mg d'allopurinol chez les patients atteints de goutte et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés).
Critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients présentant une uricémie ≥10 mg/dl
L'uricémie au début de l'étude (baseline) a été ≥10 mg/dl chez environ 40% des patients (études APEX et FACT regroupées). Dans ce sous-groupe, le critère principal d'efficacité (uricémie <6,0 mg/dl lors des 3 dernières visites) a été atteint chez 41% des patients du groupe Adenuric 80 mg une fois par jour, chez 9% des patients du groupe allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo.
Dans l'étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d'efficacité (uricémie <6 mg/dl lors de la dernière visite) parmi ceux ayant une uricémie ≥10 mg/dl au début de l'étude (baseline) était de 27% (66/249) sous 40 mg de fébuxostat une fois par jour, 49% (125/254) sous 80 mg de fébuxostat une fois par jour et 31% (72/230) sous 300/200 mg d'allopurinol par jour.
Proportion des patients ayant dû être traités en raison d'une crise de goutte
Au cours de l'étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant dû être traités en raison d'une crise de goutte (du 1er jour au 6e mois) étaient de 31% dans le groupe sous 80 mg de fébuxostat et 25% dans le groupe sous 300 mg d'allopurinol. Aucune différence de proportion de patients ayant dû être traités en raison d'une crise de goutte a été observée entre le groupe sous 80 mg de fébuxostat et le groupe sous 40 mg de fébuxostat.
Données à long terme
Études d'extension ouverte à long terme
Étude EXCEL (C02-021): l'étude EXCEL a été une étude d'extension de phase 3 ouverte, multicentrique, randomisée et contrôlée contre allopurinol d'une durée de 3 ans qui a évalué la sécurité chez les patients ayant terminé les études pivots de phase 3 (APEX et FACT). Au total, 1086 patients ont été inclus: 80 mg d'Adenuric par jour (n = 649), 120 mg d'Adenuric par jour (n = 292), 300/100 mg d'allopurinol par jour (n = 145). Environ 69% des patients n'ont pas dû modifier leur traitement pour parvenir à un traitement final stable. Les patients ayant présenté une uricémie <6,0 mg/dl à trois reprises consécutives ont été exclus.
Les niveaux d'uricémie se sont maintenus au cours du temps (91% des patients traités au départ par 80 mg de fébuxostat ont présenté une uricémie <6 mg/dl à 36 mois).
Les données recueillies pendant trois ans ont montré une diminution de l'incidence des crises de goutte, un traitement pour une crise de goutte s'étant avéré nécessaire chez moins de 4% des patients (plus de 96% des patients n'ont pas été traités pour une crise de goutte) entre les 16e et 24e mois et entre les 30e et 36e mois.
Chez 46% des patients ayant un traitement final stable par 80 mg de fébuxostat par jour jusqu'à la fin, le tophus palpable primaire du début de l'étude (baseline) avait disparu lors de leur dernière visite.
L'étude FOCUS (TMX-01-005) a été une étude d'extension de phase 2 ouverte et multicentrique d'une durée de 5 ans évaluant la sécurité chez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de l'étude du fébuxostat en double aveugle TMX-00-004. 116 patients ont été inclus et traités par 80 mg de fébuxostat par jour. Aucun ajustement posologique n'a été nécessaire chez 62% des patients pour maintenir une uricémie stable <6 mg/dl. Chez 38% des patients, un ajustement posologique a été nécessaire avant d'atteindre un traitement final stable.
La proportion de patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) lors de la dernière visite a été supérieure à 80% (81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat.
Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilan hépatique ont été observées chez des patients (5,0%) traités par fébuxostat. Ces taux ont été similaires à ceux rapportés sous allopurinol (4,2%) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans les études d'extension ouvertes à long terme, une augmentation du taux de TSH (>5,5 µUI/ml) a été observée chez les patients traités à long terme par fébuxostat (5,5%) ainsi que chez ceux traités par allopurinol (5,8%) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Études au long court après la mise sur le marché
L'étude CARES était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et de non-infériorité, visant à comparer les critères de résultats cardiovasculaires avec le traitement par fébuxostat par rapport au traitement par allopurinol chez des patients atteints de goutte et présentant des maladies cardiovasculaires majeures dans leur anamnèse, telles qu'un infarctus du myocarde (IM), un angor instable nécessitant un traitement stationnaire, une revascularisation coronaire ou cérébrale, un accident vasculaire cérébral (AVC), une ischémie cérébrale transitoire nécessitant un traitement stationnaire, une maladie vasculaire périphérique ou un diabète avec indices de complications microvasculaires ou macrovasculaires. Pour diminuer et maintenir l'uricémie en dessous de 6 mg/dl, la dose de fébuxostat a été ajustée de 40 mg à 80 mg (indépendamment de la fonction rénale), alors que la dose d'allopurinol a été augmentée par pas de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients présentant une fonction rénale normale et de 200 à 400 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude CARES était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), un critère d'évaluation combiné comprenant des IM non-fatals, des AVC non-fatals, des décès dus à des causes cardiovasculaires et des angors instables avec une revascularisation coronaire en urgence.
Les critères d'évaluation (primaires et secondaires) ont été évalués conformément à l'analyse en intention de traiter (ITT), qui incluait tous les participants à l'étude qui ont été randomisés et qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude en double aveugle.
Globalement, 56,6% des patients ont interrompu le traitement à l'étude de manière prématurée et 45% des patients n'ont pas terminé toutes les visites de l'étude.
Au total, 6 190 patients ont été suivis sur une moyenne de 32 mois et la durée moyenne d'exposition était de 728 jours pour les patients dans le groupe fébuxostat (n = 3 098) et 719 jours dans le groupe allopurinol (n = 3 092).
Le critère d'évaluation principal MACE a été obtenu à des taux similaires dans les groupes de traitement fébuxostat et allopurinol (10,8% par rapport à 10,4% des patients, respectivement; hazard ratio [HR] 1,03; intervalle de confiance [IC] à 95% répété bilatéral 0,89-1,21).
En analysant les composants individuels de MACE, le taux de décès dus à des causes cardiovasculaires était significativement plus élevé avec le traitement par fébuxostat qu'avec le traitement par allopurinol (4,3% par rapport à 3,2% des patients; HR 1,34; IC à 95% 1,03-1,73). Les taux des autres événements MACE étaient similaires dans les groupes fébuxostat et allopurinol, c'est-à-dire les IM non-fatals (3,6% par rapport à 3,8% des patients; HR 0,93; IC à 95% 0,72-1,21), les AVC non-fatals (2,3% par rapport à 2,3% des patients; HR 1,01; IC à 95% 0,73-1,41) et une revascularisation coronaire en urgence due à un angor instable (1,6% par rapport à 1,8% des patients; HR 0,86; IC à 95% 0,59-1,26). Le taux de mortalité global était également significativement plus élevé avec le traitement par fébuxostat qu'avec le traitement par allopurinol (7,8% par rapport à 6,4% des patients; HR 1,22; IC à 95% 1,01-1,47), principalement en raison du taux plus élevé de décès dus à des causes cardiovasculaires dans ce groupe (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le taux d'hospitalisations décidées en raison d'une insuffisance cardiaque, d'une arythmie non associée à l'ischémie, d'événements thromboemboliques veineux et en raison d'une ischémie cérébrale transitoire était comparable avec le traitement par fébuxostat et par allopurinol.
L'étude FAST était une étude prospective, randomisée, ouverte avec critère en aveugle visant à comparer le profil de sécurité cardiovasculaire du fébuxostat à celui de l'allopurinol chez des patients souffrant d'hyperuricémie chronique (dans des conditions où des dépôts d'urate s'étaient déjà produits) et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (c'est-à-dire des patients âgés de 60 ans et plus et présentant au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire). Les patients éligibles ont reçu un traitement à l'allopurinol avant la randomisation, avec des ajustements posologiques si nécessaire, conformément à l'évaluation clinique, aux recommandations EULAR et à la posologie approuvée. À la fin de la phase d'initiation de l'allopurinol, les patients qui présentaient un taux d'acide urique sérique de <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) ou qui recevaient la dose maximale tolérée ou la dose maximale autorisée d'allopurinol ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit du fébuxostat soit de l'allopurinol. Le critère d'évaluation principal de l'étude FAST était le temps écoulé jusqu'à la première survenue d'un événement du critère d'évaluation composite de l'Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), qui comprenait: i) une hospitalisation pour un infarctus du myocarde non fatal/syndrome coronarien aigu (SCA) positif aux biomarqueurs; ii) un accident vasculaire cérébral non fatal; iii) un décès dû à un événement cardiovasculaire. L'analyse primaire était basée sur l'approche On-Treatment (OT).
Au total, 6128 patients ont été randomisés, 3063 dans le groupe fébuxostat et 3065 dans le groupe allopurinol. La durée médiane du traitement était plus courte dans le groupe fébuxostat que dans le groupe allopurinol (1227 jours contre 1393 jours).
Dans l'analyse OT primaire, le fébuxostat n'était pas inférieur à l'allopurinol en termes d'incidence du critère primaire, qui est survenu chez 172 patients sous fébuxostat (1,72/100 patients-années) contre 241 patients sous allopurinol (2,05/100 patients-années), avec un HR ajusté de 0,85 (IC à 95%: 0,70 - 1,03), p <0,001. L'analyse OT pour le critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de syndrome coronarien aigu n'a pas montré de différence significative entre les groupes de traitement: Il y avait 65 patients (9,5%) avec des événements dans le groupe fébuxostat et 83 patients (11,8%) avec des événements dans le groupe allopurinol; HR ajusté 1,02 (IC à 95%: 0,74 - 1,42); p = 0,202.
Le traitement par fébuxostat n'a pas été associé à une augmentation des décès cardiovasculaires ou des décès toutes causes confondues, que ce soit dans le groupe global ou dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de syndrome coronarien aigu. Globalement, il y a eu moins de décès dans le groupe fébuxostat (62 décès cardiovasculaires et 108 décès toutes causes confondues) que dans le groupe allopurinol (82 décès cardiovasculaires et 174 décès toutes causes confondues).
Le traitement par fébuxostat a entraîné une réduction plus importante des taux d'acide urique que le traitement par allopurinol.