Composition

Principes actifs:
Budesonidum
Excipients:
Noyau du comprimé: Acidum stearicum, Lecithinum ex soja, Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum, Lactosum monohydricum corresp. Lactosum 47,5 mg/comprimé à libération prolongée, Silicia colloidalis hydrica, Magnesii stearas.
Enrobage pelliculé: Acidi methacrylici copolymerum A, Acidi methacrylici copolymerum B, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Triethylis citras.

Indications/Possibilités d’emploi

Induction de la rémission chez des patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse d'intensité légère à modérée, lorsque le traitement par 5-ASA s'avère insuffisant.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Pour induire une rémission, la posologie quotidienne recommandée est d'un comprimé à libération prolongée de 9 mg le matin pendant une durée pouvant aller jusqu'à 8 semaines.
A l'arrêt du traitement, il peut être judicieux de réduire progressivement la posologie (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
Un comprimé à libération prolongée de CortimentMMX doit être pris le matin avec ou sans nourriture. Le comprimé à libération prolongée devrait être avalé avec un verre d'eau et ne doit pas être écrasé, fractionné ou mâché, car le film garantit la libération retardée.
Instructions posologies particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Il n'existe pas de données concernant l'administration de CortimentMMX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Par conséquent, la prise du médicament et la surveillance du traitement devraient faire l'objet d'une prudence particulière chez ces patients.
Patients âgés
Une adaptation posologique n'est pas recommandée. Les expériences sur l'utilisation de CortimentMMX chez les patients âgés sont néanmoins limitées.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de CortimentMMX 9 mg comprimés à libération prolongée n'ont jusqu'ici pas été établies chez les enfants de 0 à 18 ans. En l'absence de données complémentaires, l'utilisation n'est pas recommandée chez les enfants.

Contre-indications

Hypersensibilité au budésonide, à l'huile de soja, à l'huile d'arachide ou à d'autres constituants du médicament.

Mises en garde et précautions

L'administration de CortimentMMX devrait faire l'objet d'une prudence particulière chez les patients atteints d'infections, d'hypertension artérielle, de diabète, d'ostéoporose, d'ulcère gastroduodénal, de glaucome, de cataracte ou avec des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome, ainsi que dans d'autres conditions dans lesquelles les glucocorticoïdes pourraient conduire à des effets indésirables.
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou de tout autre symptôme visuel signalé par un patient, un examen ophtalmologique est requis, afin de rechercher des causes possibles, telles que cataracte, glaucome, ou lésion rare comme une rétinopathie séreuse centrale, qui ont été décrites avec l'administration de corticoïdes par voie systémique ou locale.
En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination des glucocorticoïdes, budésonide inclus, peut être altérée. Il peut en résulter une exposition systémique augmentée. D'éventuels effets secondaires systémiques devraient être pris en compte. Les effets systémiques potentiels incluent les glaucomes.
Lorsque le traitement doit être arrêté, le médecin traitant appréciera l'intérêt d'envisager une diminution progressive de la posologie.
Le traitement par CortimentMMX entraîne des concentrations systémiques de stéroïdes inférieures à celles d'une thérapie conventionnelle aux glucocorticoïdes par voie orale. Le passage d'une thérapie par un autre stéroïde peut entraîner l'apparition de symptômes liés à la modification des taux systémiques de stéroïdes. Pendant la phase de diminution, un malaise général qui se manifeste par exemple par des douleurs musculaires et articulaires, peut survenir chez certains patients. Lorsque dans de rares cas, des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements surviennent, une efficacité insuffisante des glucocorticoïdes est une cause qui devrait être envisagée. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la posologie des corticostéroïdes systémiques est parfois nécessaire.
Les corticostéroïdes ayant des effets immunologiques notoires, la prise concomitante de CortimentMMX diminue probablement la réponse immunitaire aux vaccins.
La prise concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait être évitée. Lorsque cela n'est pas possible, l'intervalle entre les traitements devrait être le plus grand possible et une diminution de la posologie de CortimentMMX devrait être envisagée (voir aussi section Interactions). Après la consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (qui inhibe l'activité du CYP3A4 essentiellement dans la muqueuse intestinale), l'exposition systémique du budésonide par voie orale a été quasiment doublée. Tout comme pour d'autres médicaments majoritairement métabolisés par le CYP3A4, la consommation régulière de pamplemousses ou de jus de pamplemousse devrait être évitée durant la prise de budésonide (d'autres jus comme le jus d'orange ou le jus de pomme n'inhibent pas le CYP3A4) (voir section Interactions).
CortimentMMX contient de la lécithine d'huile de soja. En cas d'hypersensibilité aux arachides ou au soja, le patient ne devrait pas prendre ce médicament.
CortimentMMX contient du lactose monohydraté. Les patients atteints de la forme rare d'intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre CortimentMMX.
Les mises en garde et précautions suivantes sont valables pour tous les corticostéroïdes:
·Une suppression de la corticosurrénale a été observée chez des patients dont le traitement par un glucocorticoïde ayant un effet systémique important a été changé.
·La suppression de la réaction inflammatoire et du système immunitaire augmente la sensibilité aux infections.
·Les corticostéroïdes peuvent entraîner la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et réduire la réponse au stress. C'est pourquoi un traitement systémique supplémentaire de glucocorticoïdes est recommandé avant une intervention chirurgicale et dans d'autres situations de stress.
·La varicelle et la rougeole peuvent revêtir une forme sévère chez les patients qui prennent des glucocorticoïdes par voie orale. Chez les patients qui n'ont pas encore eu ces maladies, une exposition devrait être évitée. Lorsqu'un patient a contracté une infection ou qu'une infection est supposée, le médecin devrait envisager une réduction de la posologie ou un arrêt du glucocorticoïde.
·Des effets systémiques des stéroïdes peuvent survenir, notamment lorsque des posologies élevées sont prises pendant une durée prolongée. Ces effets peuvent également inclure un syndrome de Cushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et dans de rares cas, divers troubles psychiatriques et comportementaux (voir section Effets indésirables).
·Il convient d'être prudent lors de l'utilisation de corticostéroïdes systémiques chez des patients présentant ou ayant présenté des troubles affectifs, ou lorsque leurs parents de premier degré présentent un tel tableau clinique.
·En cas de changement d'une thérapie aux corticostéroïdes ayant un effet systémique élevé, des allergies comme par exemple la rhinite et l'eczéma qui étaient auparavant masquées par l'effet systémique, peuvent réapparaître.

Interactions

Aucune étude visant à répertorier les interactions n'a été effectuée.
Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). En cas de traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4, comme le kétoconazole, l'itraconazole, les inhibiteurs de l'HIV-protéase (y compris les médicaments contenant du cobicistat) et le jus de pamplemousse, il faut donc s'attendre à une augmentation importante de la disponibilité systémique du budésonide et à un risque d'effets secondaires systémiques (voir la rubrique Mises en garde et précautions). L'association doit être évitée si le risque accru d'apparition d'effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes est supérieur au bénéfice du traitement. Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes. Lors d'un traitement concomitant, l'intervalle entre les prises doit être aussi long que possible et une réduction de la dose de CortimentMMX doit également être envisagée. Le budésonide n'ayant qu'une faible affinité pour l'enzyme CYP3A4, une inhibition du métabolisme d'autres médicaments par le budésonide est improbable.
La prise concomitante d'inducteurs du CYP3A4 comme par exemple la carbamazépine peut diminuer la disponibilité du budésonide, ce qui peut rendre nécessaire une augmentation posologique.
Les interactions des corticostéroïdes qui peuvent représenter un risque considérable pour certains patients sont les interactions avec les glycosides cardiaques (renforcement de l'effet par une carence en potassium) et les diurétiques (excrétion accrue du potassium).
Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des corticostéroïdes ont été observés chez les femmes recevant également des œstrogènes ou des stéroïdes contraceptifs. Lors de la prise concomitante de contraceptifs oraux combinés faiblement dosés et de budésonide, cet effet n'a pas été observé.
Bien qu'il n'y ait pas d'études, la prise concomitante de cholestyramine ou d'antiacides peut diminuer l'absorption du budésonide, comme c'est le cas pour d'autres médicaments. De ce fait, ces médicaments ne devraient pas être pris simultanément mais à au moins 2 heures de distance.
L'oméprazole à la dose usuelle est sans effet sur la pharmacocinétique du budésonide pris par voie orale; la cimétidine a un faible effet, cliniquement non significatif.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune donnée clinique concernant l'issue de grossesses suite à la prise orale de budésonide n'est disponible. Des études menées chez l'animal avec le budésonide ont montré une toxicité sur la reproduction comme pour d'autres glucocorticoïdes (voir Données précliniques). De ce fait, CortimentMMX ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque cela s'avère vraiment nécessaire.
Allaitement
Le budésonide passe en faible quantité dans le lait maternel. Afin de décider s'il faut arrêter l'allaitement ou renoncer à la thérapie par le budésonide, il faut autant tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que du bénéfice de la thérapie pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de CortimentMMX sur la fertilité humaine. Chez les rats, la fertilité n'était pas affectée suite au traitement par le budésonide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été menée.
Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faudrait tenir compte du fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement (voir chapitre Effets indésirables).

Effets indésirables

Au cours des études cliniques de phase II et III, l'incidence d'événements indésirables survenus sous CortimentMMX à la posologie recommandée de 9 mg/jour était comparable au placebo. La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés et pas graves.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par système d'organes et par fréquence sont ceux qui ont été observés au cours des études cliniques.
L'évaluation des effets indésirables est basée sur les fréquences suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare <1/10'000, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par degré de gravité décroissante.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: anémie.
Affections endocriniennes
Fréquent: diminution de la concentration de cortisol dans le sang.
Occasionnel: syndrome de Cushing.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie, variations d'humeur.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: fatigue.
Rare: somnolence.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: influenza, infections du tractus respiratoire supérieur.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausée, douleurs épigastriques.
Occasionnel: ventre ballonné, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: acné.
Rare: prurit, œdèmes périphériques.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: douleurs aux extrémités.
Des effets indésirables typiques des glucocorticoïdes systémiques peuvent survenir. Ces effets indésirables sont dépendants de la dose, de la durée du traitement, des prises concomitantes et précédentes de glucocorticoïdes, de la prise concomitante de médicaments avec des interactions pharmacocinétiques (voir la rubrique Interactions), de la fonction hépatique (voir la rubrique Mises en garde et précautions et Pharmacocinétique) et de la sensibilité individuelle.
Les effets de classe indésirables des stéroïdes comprennent:
Affections du système immunitaire
Très rare: réactions anaphylactiques.
Fréquence inconnue: Réactions d'hypersensibilité comme angio-œdème.
Affections endocriniennes
Fréquent: manifestations de type cushing.
Très rare: retard de croissance chez les enfants.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie, variations d'humeur, dépressions.
Occassionel: hyperactivité psychomotrice, anxiété.
Rare: aggressivité.
Affections du système nerveux
Occassionel: trémor.
Affections oculaires
Rare: glaucome, cataracte y compris cataracte sous-capsulaire, vision floue.
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: urticaire, exanthèmes.
Rare: ecchymoses.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: troubles du cycle menstruel.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En raison de la faible disponibilité systémique du budésonide, aucune crise clinique n'est à craindre, même en cas de surdosage aigu avec des doses très élevées. En cas de surdosage aigu il n'existe aucun antidote spécifique.
Traitement
Le traitement consiste en une thérapie adjuvante et symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
A07EA06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le mécanisme d'action exact du budésonide dans le traitement de la colite ulcéreuse n'est pas entièrement élucidé. Le budésonide inhibe généralement de nombreux processus inflammatoires, y compris la production de cytokines, l'activation de cellules inflammatoires et l'expression de molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales et épithéliales. A une posologie équivalente à la prednisolone, le budésonide conduit à une suppression significativement inférieure de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et a une influence plus faible sur les marqueurs inflammatoires.
Les données recueillies au cours d'études pharmacologiques et pharmacocinétiques montrent que les comprimés à libération prolongée de CortimentMMX agissent localement dans l'intestin.
La technologie de libération prolongée MMX est caractérisée par une structure multimatricielle avec un film gastrorésistant qui se dissout dans l'intestin à un pH supérieur à 7.
Après la prise orale, le comprimé à libération prolongée est protégé par le film gastrorésistant lors de son passage dans l'estomac, le duodénum et jusqu'à la partie terminale de l'iléon. Après la dissolution de ce film, le liquide intestinal entre en contact avec les polymères matriciels hydrophiles qui gonflent et forment un gel matriciel visqueux. Le liquide qui pénètre dans le gel matriciel détache le principe actif de la matrice lipophile. Il s'en suit la libération contrôlée du budésonide dans tout le côlon.
Le budésonide est un glucocorticoïde utilisé avec succès dans le traitement de maladies intestinales inflammatoires chroniques. Il a un effet anti-inflammatoire topique, mais ne réduit pas autant la concentration de cortisol que les glucocorticoïdes systémiques.
Efficacité clinique
Deux études randomisées et contrôlées de phase III ont été effectuées auprès de 1022 patients adultes atteints de colite ulcéreuse aiguë légère à modérée. 255 patients ont été traités par un comprimé à libération prolongée par jour de CortimentMMX 9 mg pendant 8 semaines. Les patients inclus dans l'étude étaient soit non traités (42% ITT), soit une thérapie au 5-ASA n'était pas efficace (58% ITT). Les deux études avaient un bras de référence avec la mésalazine (Asacol®) ou le budésonide (Entocort®), pour montrer la sensibilité de l'essai. Dans les deux études, la rémission a été définie par un score UCDAI ≤1 avec un score de 0 pour les saignements rectaux et la fréquence des selles, une muqueuse normale (pas de friabilité) et une réduction ≥1 point du score endoscopique.
Effet de CortimentMMX 9 mg comprimés à libération prolongée sur le critère d'évaluation principal:

Pour CortimentMMX 9 mg, une différence statistique par rapport au placebo a été mise en évidence dans les deux études. La différence par rapport au placebo était respectivement de 10,4% et 12,9%.

Pharmacocinétique

Absorption
Il semble que le budésonide pur micronisé pris par voie orale soit totalement absorbé. Après la prise du principe actif pur, une grande partie est absorbée dans l'iléon et dans le côlon ascendant.
La disponibilité systémique du budésonide après une prise unique de CortimentMMX chez des volontaires sains a été comparée à celle d'Entocort®. Les résultats étaient comparables et se situaient aux environs de 10% en raison du métabolisme de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale de budésonide est d'environ 1,3 à 1,8 ng/ml, 13 à 14 heures après la prise. La prise concomitante de nourriture avec CortimentMMX n'avait pas d'influence cliniquement significative sur l'absorption. Même après une prise répétée, aucune indication en faveur d'une possible accumulation n'avait été trouvée.
Distribution
Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 85-90%.
Métabolisme
Le budésonide est fortement métabolisé dans le foie sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticostéroïdienne est faible. L'activité glucocorticoïde des principaux métabolites 6β-hydroxybudésonide et 16α-hydroxyprednisolone est inférieure à 1% de celle du budésonide. Le budésonide est essentiellement métabolisé par le CYP3A, un sous-groupe du cytochrome P-450.
Elimination
L'élimination du budésonide est limitée par son absorption. Le budésonide a une clairance systémique élevée (environ 1,2 l/min).

Données précliniques

Une étude de transition préclinique toxicologique et toxicocinétique a comparé CortimentMMX avec une formulation de budésonide à libération prolongée chez les singes cynomolgus. Il a pu être montré que CortimentMMX mène à un pic d'exposition retardé et à une exposition globale réduite pour un profil toxicologique équivalent.
Les données précliniques ont montré que le budésonide menait à moins d'effets indésirables graves ou comparables que d'autres stéroïdes, par exemple prise de poids, atrophie des corticosurrénales et du thymus, influence sur le nombre de leucocytes. Comme pour d'autres glucocorticoïdes, ces effets stéroïdes peuvent également être pertinents chez l'être humain, en fonction de la dose, de la durée et de la maladie.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le budésonide n'a montré aucune mutagénicité dans une série de tests in vitro et in vivo. Au cours d'études chroniques avec du budésonide chez des rats, une légère augmentation du nombre de foyers basophiles hépatiques a été observée et au cours d'études de carcinogénicité une augmentation de l'incidence de néoplasmes hépatocellulaires primaires, astrocytomes (chez les rats mâles) et tumeurs mammaires (chez les rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à l'action des récepteurs stéroïdiens spécifiques, à l'augmentation de la charge métabolique et aux effets anaboliques sur le foie. Tous ces effets sont également connus d'études avec d'autres glucocorticoïdes chez les rats et représentent ainsi un effet de classe chez cette espèce.
Toxicité sur la reproduction
Le budésonide n'avait pas d'influence sur la fertilité chez les rats. Chez les rats et les lapins en période de gestation, il a été montré que le budésonide comme d'autres glucocorticoïdes conduit à la mortinatalité ou à des troubles du développement chez les fœtus (taille de la portée plus petite, retard de croissance intra-utérin des fœtus et malformations du squelette). Il a été relaté que certains glucocorticoïdes peuvent être à l'origine d'une fente labio-palatine chez les animaux. La pertinence de ces remarques pour l'être humain n'est pas connue.

Remarques particulières

Influence des méthodes diagnostiques
Un test de stimulation ACTH pour diagnostiquer une insuffisance fonctionnelle de l'hypophyse peut entraîner des résultats faux (valeurs de cortisol trop basses), étant donné que la fonction hypophysaire peut être inhibée.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «Exp».
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65869 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 30 comprimés à libération prolongée. [B]

Titulaire de l’autorisation

Ferring AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Janvier 2023