Propriétés/Effets

Code ATC
L01EB04
Mécanisme d'action
L'osimertinib est un inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK). L'osimertinib est un inhibiteur oral puissant, sélectif et irréversible des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) porteurs de la mutation sensibilisante (EGFRm) et de la mutation T790M résistante aux ITK.
Des études in vitro ont montré que l'osimertinib a une haute efficacité et une activité inhibitrice vis-à-vis de l'EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de CBNPC présentant des mutations sensibilisantes EGFRm et T790M (IC50 de 6 nM à 54 nM ciblant l'EGFR phosphorylé). Cela conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l'EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (IC50 de 480 nM à 1.8 μM ciblant l'EGFR phosphorylé). In vivo, l'administration orale de TAGRISSO a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC et dans des modèles de cancer du poumon de souris transgéniques présentant des mutations EGFRm et T790M.
Pharmacodynamique
Voir aussi «Mécanisme d'action».
Electrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par TAGRISSO a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l'osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l'étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet de l'osimertinib sur les intervalles QT. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de TAGRISSO a prédit un allongement de 14 ms de l'intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90%).
Efficacité clinique
Traitement adjuvant du CBNPC positif pour une mutation de l'EGFR avec ou sans chimiothérapie préalable – ADAURA
L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un CBNPC positif pour une mutation de l'EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R) avec une résection complète de la tumeur avec ou sans chimiothérapie adjuvante préalable ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ADAURA).
Les patients avec des tumeurs résécables (hors stade IA) et avec une histologie majoritairement non épidermoïde, devaient présenter des délétions de l'exon 19 ou des mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) du gène EGFR, dont la présence avait été confirmée prospectivement au moyen d'un test Cobas de mutation de l'EGFR réalisé par un laboratoire centralisé sur un échantillon prélevé par biopsie ou chirurgie.
Les patients avec une radiothérapie préopératoire et postopératoire, une cardiopathie non contrôlée, une PID ou une pneumonite antérieure ou ayant reçu auparavant un traitement par EGFR-TKI ont été exclus de l'étude.
Après la période de récupération post-opératoire et, le cas échéant, une chimiothérapie adjuvante standard, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour, soit le placebo. Les patients sans chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 10 semaines suivant l'opération, et les patients avec chimiothérapie adjuvante dans les 26 semaines. La randomisation a été stratifiée par type de mutation (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21), par origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et par stade pTNM (IB, II ou IIIA) conformément à la 7e édition de la Classification AJCC. Le traitement a été administré jusqu'à une réapparition de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou pendant 3 ans.
Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était la survie sans maladie (SSM), évaluée par le médecin investigateur. Un autre critère d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG).
Au total, 682 patients ont été randomisés dans le bras TAGRISSO (n=339) ou le bras placebo (n=343). L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 30 - 86 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans; 70% étaient de sexe féminin, 64% étaient d'origine asiatique et 72% n'avaient jamais fumé. À l'inclusion, l'indice de performance selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) était de 0 (64%) ou 1 (36%); 31% des patients avaient une maladie de stade IB, 34% de stade II et 35% de stade IIIA. Concernant le statut mutationnel EGFR, 55% des patients présentaient des délétions de l'exon 19 et 45% des mutations par substitution L858R de l'exon 21; 9 patients (1%) présentaient simultanément une mutation T790M de novo. La majorité des patients (60%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA) avant la randomisation.
La SSM a été analysée non seulement pour la population au stade II à IIIA, mais aussi pour la population totale (IB--IIA). L'étude ADAURA a mis en évidence une baisse statistiquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo. Les patients traités par TAGRISSO qui présentaient une maladie de stade II-IIIA ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 83% (médiane non atteinte [NA] contre 19.6 mois, HR=0.17, IC à 99.06%: 0.11, 0.26; p <0.0001). Les patients traités par TAGRISSO dans la population globale (IB--IIA) ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 80% (médiane NA contre 27.5 mois, HR=0.20, IC à 99.12%: 0.14, 0.30; p <0.0001).
Une récidive de la maladie est survenue chez 37 patients sous TAGRISSO. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: poumons (19 patients); ganglions lymphatiques (10 patients) et SNC (5 patients). Une récidive de la maladie est survenue chez 157 patients sous placebo. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: poumons (61 patients); ganglions lymphatiques (48 patients) et SNC (34 patients).
L'analyse finale de la SG a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG associée à une réduction du risque de mortalité de 51 % chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo, non seulement dans la population au stade II-IIIA (21.3 % de maturité, HR = 0.49, IC à 95.03 %: 0.33, 0.73; p = 0.0004), mais aussi dans la population globale (IB-IIIA, 18.2 % de maturité, HR = 0.49, IC à 95.03 %: 0.34, 0.70; p < 0.0001). Dans la population globale (IB-IIIA), la durée médiane du suivi chez les patients censurés était de 61.5 mois dans les deux bras de traitement.
Dans le bras TAGRISSO par rapport au bras placebo, les bénéfices relatifs à la SSM étaient cohérents dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris dans les sous-groupes d'origine ethnique, d'âge, de sexe et de type de mutation EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R).
CBNPC localement avancé non résécable positif pour la mutation EGFR – LAURA
L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO pour le traitement de patients atteints de CBNPC localement avancé, non résécable (stade III selon le système de classification TNM de l'UICC/AJCC, 8e édition) positif pour la mutation de l'EGFR, dont la maladie n'a pas progressé pendant ou après une radiochimiothérapie définitive à base de platine, ont été démontrées dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (LAURA). Les patients avaient reçu une radiochimiothérapie simultanée (Concurrent Chemoradiation Therapy, CCRT) ou une radiochimiothérapie séquentielle (Sequential Chemoradiation Therapy, SCRT), dont au moins 2 cycles ou 5 doses hebdomadaires d'une chimiothérapie à base de platine et une dose totale de rayonnement de 60 Gy ± 10% (de 54 Gy à 66 Gy) devaient être terminées ≤6 semaines avant la randomisation. Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter une délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou une mutation L858R de l'exon 21, détectée au moyen d'un test centralisé ou local réalisé à l'aide d'une méthode de test certifiée/reconnue. Les patients atteints de CBNPC épidermoïde ne pouvaient participer au dépistage centralisé du statut de l'EGFR qu'après confirmation de la présence d'une mutation de l'EGFR au moyen d'un résultat de test local, tandis que les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient bénéficier du dépistage centralisé indépendamment de la réalisation de tests locaux. Les patients présentant une cardiopathie non contrôlée, une PID antérieure à la radiochimiothérapie ou une pneumonite symptomatique après la radiochimiothérapie et ayant déjà été traités par un ITK-EGFR ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour (n = 143), soit un placebo (n = 73). La randomisation a été stratifiée en fonction de la stratégie de la radiochimiothérapie précédente (CCRT vs SCRT), du stade de la tumeur avant la radiochimiothérapie (IIIA vs IIIB/IIIC) et de la cohorte chinoise. Les patients ont continué à recevoir le traitement à l'étude jusqu'à l'apparition d'une intolérance au traitement ou d'une progression confirmée de la maladie. Après la progression, tous les patients se sont vus proposer un traitement sans insu par TAGRISSO, conformément à la pratique clinique locale, dans la mesure où le médecin traitant estimait qu'un bénéfice clinique pouvait en être attendu.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) selon l'organisme d'évaluation centrale indépendant des données en aveugle (BICR). Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression au niveau du SNC (SSP SNC) et la survie globale (SG).
Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques initiales de la population globale étudiée étaient les suivantes: âge médian 63 ans (fourchette 36 – 84 ans), âge ≥75 ans (13%), sexe féminin (61%), Asiatiques (82%), Caucasiens (14%), n'ayant jamais fumé (70%). À l'inclusion, l'indice de performance selon l'OMS était de 0 (51%) ou 1 (49%); 35% des patients étaient atteints d'un CBNPC de stade IIIA, 49% d'un CBNPC de stade IIIB et 16% d'un CBNPC de stade IIIC. Cinq patients (2,3%) étaient atteints d'un CBNPC épidermoïde. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 54% présentaient des délétions de l'exon 19 et 45% des mutations L858R de l'exon 21; avant la randomisation, 89% des patients ont reçu une CCRT et 11% une SCRT. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (55% une chimiothérapie à base de carboplatine et 44% une chimiothérapie à base de cisplatine). La dose totale médiane de rayonnement était de 60 Gy pour les patients des deux bras.
Le traitement par TAGRISSO après la radiochimiothérapie à base de platine a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au placebo (56% de maturité des données; HR = 0,16; IC à 95%: 0,10, 0,24; p < 0,001; médiane 39,1 mois et 5,6 mois). Après 6, 12, 18, 24 et 36 mois, une proportion plus élevée de patients traités par TAGRISSO (respectivement 84%, 74%, 67%, 65% et 58%) que de patients sous placebo (respectivement 45%, 22%, 14%, 13% et 10%) étaient toujours en vie et ne présentaient pas de progression de la maladie.
Conformément au protocole, tous les patients ont passé un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de la tête au début de l'étude et tous les patients sauf un ont passé des examens IRM planifiés de la tête pendant le traitement. Dans une analyse exploratoire des sites de récidive, la proportion de patients présentant de nouvelles lésions du SNC au moment de la progression de la maladie était de 17/143 patients (12%) dans le bras TAGRISSO et de 26/73 patients (36%) dans le bras placebo.
Le HR pour la survie globale au moment de l'analyse intermédiaire était de 0,81 (IC à 95%: 0,42, 1,56; p = 0,530, 20% de maturité des données); cela s'est avéré statistiquement non significatif. La SG est testée lors de l'analyse finale de la SG.
Les résultats de l'efficacité issus de l'étude LAURA sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3. Résultats de l'efficacité issus de l'étude LAURA

HR = hazard ratio; IC: intervalle de confiance, NA: non évaluable
Résultats de la SSP selon le BICR.
La durée médiane du suivi de la SSP était de 22,0 mois dans le bras TAGRISSO et de 5,6 mois dans le bras placebo.
Un HR < 1 plaide en faveur de TAGRISSO.
a ajusté pour une analyse intermédiaire (20% de maturité des données); une valeur p <0,00036 était nécessaire pour atteindre une signification statistique.
Thérapie de première ligne du CBNPC positif pour la mutation EGFR, localement avancé ou métastatique – FLAURA– monothérapie
L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement de patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR naïfs de thérapie systémique antérieure pour leur maladie au stade avancé ont été démontrées dans une étude contrôlée activement, randomisée, menée en double aveugle (FLAURA). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l'une des deux mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité EGFR-TKI (délétion de l'exon 19 ou substitution de l'exon 21 (L858R)) et ont été déterminés par un laboratoire local ou central certifié.
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu soit TAGRISSO (n = 279, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou une préparation EGFR-TKI comparable (n = 277; géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour ou erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour). La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (délétion de l'exon 19 ou substitution de l'exon 21 (L858R)) et de l'appartenance ethnique (asiatique ou non asiatique). Les patients ont reçu la thérapie à l'étude jusqu'à ce qu'une intolérance se manifeste ou que le médecin investigateur constate que la thérapie ne constitue plus un bénéfice clinique pour le patient. Chez les patients recevant une préparation EGFR-TKI comparable, un cross-over à une thérapie en ouvert par TAGRISSO était autorisé après la progression, pour autant que les échantillons tumoraux aient été positifs pour le test de mutation T790M.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP évaluée par le médecin investigateur. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient SG, le taux de réponse objectif (TRO), la durée de la réponse (DR) et la SSP SNC. Afin de gérer le taux d'erreur de type I, un procédé de test hiérarchique a été utilisé. SSP (critère d'évaluation principal), SG et SSP SNC ont été testées dans un ordre séquentiel. Lorsqu'une analyse antérieure dans la séquence ne montrait pas de signification statistique, le test de signification statistique des critères d'évaluation suivants n'était plus effectué.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie de la population de l'étude globale par rapport au moment initial étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (fourchette 26 - 93 ans), ≥75 ans (14%), sexe féminin (63%), Caucasiens (36%), Asiatiques (62%), non fumeurs (64%). Tous les patients présentaient un indice de performance selon l'OMS de 0 ou de 1. Au début de l'étude, 5% des patients souffraient d'une affection localement avancée qui n'entrait pas en ligne de compte pour une opération curative ou une radiothérapie et 95% souffraient d'une affection métastatique. 36% des patients souffraient d'une affection osseuse métastatique. et 35% des patients présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques. 21% présentaient des métastases SNC (désignées au moyen du site de la lésion SNC par rapport au moment initial, de l'anamnèse et/ou d'opérations antérieures et/ou de radiothérapie antérieure contre les métastases SNC).
TAGRISSO a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à la préparation EGFR-TKI comparable (HR = 0.46, IC 95%: 0.37, 0.57; p < 0.0001). La médiane (IC 95%) de la SSP s'élevait à 18.9 (15.2-21.4) mois pour TAGRISSO vs 10.2 (9.6-11.1) mois pour le groupe de contrôle. Deux critères d'évaluation secondaires importants étaient le TRO (IC 95%) qui s'élevait à 80 (75-85)% pour le groupe TAGRISSO vs 76 (70-81)% pour le groupe de contrôle et la DR médiane (IC 95%) qui s'élevait à 17.2 mois(18.8-22.0) pour le groupe TAGRISSO vs 8.5 mois (7.3-9.8) pour le groupe de contrôle. L'analyse finale de la SG (58% de maturité) a mis en évidence une amélioration statistiquement significative en faveur de TAGRISSO avec un HR de 0.799 (IC 95.05%: 0.641, 0.997; p = 0.0462) et une période de survie médiane plus longue dans le bras TAGRISSO (38.6 mois, IC 95%: 34.5, 41.8) par rapport au groupe de contrôle (31.8 mois, IC 95%: 26.6, 36.0). Au moment de l'analyse, 155 patients sur 279 du groupe TAGRISSO et 166 patients sur 277 du groupe de contrôle étaient décédés.
Données d'efficacité portant sur les métastases SNC de l'étude FLAURA
Un sous-groupe de 128 patients sur 556 (23%) atteints de métastases SNC résultait d'une évaluation de l'imagerie par le BICR. Le HR pour la SSP SNC (conformément aux critères RECIST v1.1) était de 0.48, IC 95% 0.26, 0.86, p = 0.014.
FLAURA2 – traitement combiné
L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine dans le traitement des patients souffrant d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR localement avancé ou métastatique, qui n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour leur affection avancée et qui n'étaient pas éligibles pour un traitement local curatif, ont été démontrées dans une étude randomisée, ouverte et contrôlée activement (FLAURA2). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l'une des deux mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité EGFR-TKI (Ex19del ou L858R), comme déterminé par un laboratoire local ou central. Les patients présentant un CBNPC non épidermoïde ou d'histologie mixte ont pu être inclus dans l'étude.
Les patients avec EGFR-TKI ayant été traités antérieurement ont été exclus. Les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques qui pendant au moins deux semaines après la fin du traitement pertinent et du traitement par stéroïdes ne nécessitaient pas de stéroïdes et présentaient un statut neurologique stable, ont pu être inclus dans l'étude FLAURA2.
Les patients ont été randomisés dans l'un des bras de traitement suivants (1:1):
·TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour associé avec le pémétrexed (500 mg/m2) et, selon le choix du médecin investigateur, le cisplatine (75 mg/m2) ou le carboplatine (ASC5) par voie intraveineuse le jour 1 de 4 cycles de 21 jours, et par la suite TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour et pémétrexed (500 mg/m2) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=279).
·TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour (n=278).
La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (chinoise/asiatique, non chinoise/asiatique ou non asiatique), indice de performance OMS (0 ou 1) et méthode de diagnostic tissulaire (central ou local). Les patients ont reçu le traitement à l'étude jusqu'à la survenue d'une intolérance ou jusqu'au moment où le médecin investigateur a constaté que le traitement ne présentait plus de bénéfice clinique pour le patient.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP évaluée par le médecin investigateur selon RECIST 1.1. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la SG, le TRO et la DR selon l'évaluation par le médecin investigateur et les critères d'évaluation de l'efficacité SNC selon l'évaluation par le BICR.
Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques de la population globale étudiée étaient les suivantes à la référence: âge médian 61 ans (fourchette 26 – 85 ans), ≥75 ans (8%), de sexe féminin (61%), Asiatiques (64%), Caucasiens (28%), n'ayant jamais fumé (66%). Tous les patients présentaient un indice de performance OMS de 0 ou 1. Parmi les patients, 49% présentaient une maladie métastatique osseuse, 53% des métastases extra-thoraciques et 20% avaient des métastases hépatiques. Quarante-et-un pour cent (41%) des patients présentaient des métastases dans le SNC (décelées par le médecin investigateur sur la base des sites lésés dans le SNC à la référence, de l'anamnèse et/ou d'une intervention antérieure et/ou d'une radiothérapie antérieure pour les métastases dans le SNC).
TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à TAGRISSO en monothérapie (51% de maturité; HR = 0.62, IC à 95%: 0.49, 0.79; p < 0.0001; médiane 25.5 mois vs 16.7 mois). Une analyse de sensibilité menée par le BICR concernant la SSP a démontré une SSP médiane de 29.4 mois sous TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine par comparaison avec 19.9 mois sous TAGRISSO en monothérapie. Cette analyse a mis en évidence un effet du traitement cohérent avec l'évaluation du médecin investigateur (HR 0.62; IC à 95%: 0.48-0.80).
Au moment de la première analyse intermédiaire de la SG (date de référence 3 avril 2023), aucune différence significative de la SG pour les patients du bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine n'était perceptible par rapport aux patients du bras TAGRISSO en monothérapie (27% de maturité; HR = 0.90, IC à 95%: 0.65, 1.24; p = 0.5238). Une deuxième analyse intermédiaire de la SG (date de référence 8 janvier 2024) a montré un HR de 0.75 en faveur de TAGRISSO associé avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine (41% de maturité; IC à 95%: 0.57, 0.97; p = 0.0280) qui n'a pas atteint une signification statistique formelle. Deux critères d'évaluation secondaires importants étaient le TRO (IC à 95%) avec 83% (78-87%) pour le bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine vs 76% (70-80%) pour le bras TAGRISSO en monothérapie et la DR médiane (IC à 95%) avec 24.0 mois (20.9-27.8) dans le bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine contre 15.3 mois (12.7-19.4) dans le bras TAGRISSO en monothérapie.
Données relatives à l'efficacité sur les métastases du SNC dans l'étude FLAURA2
Un scanner cérébral de référence était disponible pour tous les patients. Une évaluation de ces scanners cérébraux de référence par le BICR selon les critères RECIST modifiés a mis en évidence un sous-groupe de 222/557 patients (40%) présentant des lésions du SNC mesurables et/ou non mesurables (cFAS) ainsi qu'un autre sous-groupe de 78/557 patients (14%) présentant des lésions du SNC mesurables (cEFR). Le HR pour la SSP SNC était dans le sous-groupe cFAS de 0.58 (IC à 95% 0.33, 1.01) et dans le sous-groupe cEFR de 0.40 (IC à 95% 0.19, 0.84). Le taux de rémissions complètes était de 59.3% chez les patients du bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine et de 43.3% chez les patients du bras TAGRISSO en monothérapie. Dans le sous-groupe cEFR, 47.5% des patients du bras TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine présentaient une rémission complète du SNC et 15.8% des patients dans le bras TAGRISSO en monothérapie.
Patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M prétraités – l'étude AURA3
Dans une étude de phase III randomisée, en ouvert et contrôlée activement (AURA3), l'efficacité de TAGRISSO a pu être démontrée pour le traitement de patients souffrant d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T290M localement avancé ou métastasé, dont la maladie a progressé pendant la thérapie par IKT-EGFR ou après. Tous les patients inclus devaient être atteints d'un CBNCP positif pour la mutation EGFR T790M. La présence de cette mutation a été confirmée par le test de mutation de l'EGFR cobas® au laboratoire centralisé avant la randomisation. Le statut de la mutation T790M a également été évalué à l'aide de l'ADNct qui a été extrait d'un échantillon de plasma prélevé lors de l'examen préliminaire. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP déterminée par le médecin. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 (TAGRISSO: doublet de chimiothérapie à base de platine) et affectés à l'administration de TAGRISSO (n = 279) ou du doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (asiatique et non asiatique). Les patients du bras TAGRISSO ont reçu 80 mg de TAGRISSO par voie orale une fois par jour jusqu'à ce qu'ils ne supportent plus la thérapie ou que le médecin estime qu'ils ne retiraient plus de bénéfice clinique. La chimiothérapie se composait de pémétrexed 500 mg/m2 avec carboplatine (ASC 5) ou de pémétrexed 500 mg/m2 avec cisplatine 75 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 cycles au maximum. Les patients dont la maladie n'a pas progressé après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine ont pu recevoir du pémétrexed comme thérapie d'entretien (500 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours). Les patients du bras chimiothérapie présentant une progression objective visible sur radiographie (évaluée par le médecin et confirmée par le BICR, un organisme de contrôle central indépendant des données en aveugle) ont eu la possibilité de débuter un traitement par TAGRISSO.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale étudiée étaient les suivantes à l'examen d'entrée: âge médian 62 ans, ≥75 ans (15%), femmes (64%), caucasiennes (32%), asiatiques (65%), n'ayant jamais fumé (68%), indice de performance OMS de 0 ou 1 (100%). Parmi les patients, 54% présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34% avaient des métastases dans le SNC (décelées à l'examen d'entrée d'après les sites lésés dans le SNC, l'anamnèse et/ou une opération antérieure et/ou une radiothérapie antérieure pour les métastases dans le SNC) et 23% présentaient des métastases hépatiques. En outre, 42% des patients présentaient une maladie métastatique osseuse.
Dans l'étude AURA3, les patients traités par TAGRISSO ont affiché une SSP significativement meilleure que les patients traités par chimiothérapie, avec un rapport de risque (RR) de 0.30 (IC 95% 0.23-0.41). La SSP médiane (IC 95%) pour TAGRISSO était de 10.1 (8.3-12.3) mois contre 4.4 (4.2-5.6) mois pour le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative entre les bras de traitement n'a pu être constatée (HR de 0.87 [IC 95.56%: 0.67, 1.13]) lors de l'analyse finale de la SG (67% de maturité). À cette échéance, 99 patients (71%) qui étaient assignés dans le bras chimiothérapie étaient passés au traitement par TAGRISSO. La période moyenne de survie médiane était de 26.8 mois (IC 95%: 23.5, 31.5) pour les patients du bras TAGRISSO et de 22.5 mois (IC 95%: 20.2, 28.8) pour ceux du bras chimiothérapie. Au moment de l'analyse, 188 patients sur 279 du groupe TAGRISSO et 93 patients sur 140 du groupe chimiothérapie étaient décédés. Deux critères secondaires importants étaient le TRG (IC 95%) qui était de 71 (65-76)% pour le groupe TAGRISSO, contre 31 (24-40)% pour le groupe témoin et la DR médiane (IC 95%) qui était de 9.7 mois (8.3-11.6) pour le bras TAGRISSO contre 4.1 mois (3.0-5.6) pour le bras chimiothérapie.
Une analyse de sensibilité menée par le BICR concernant la SSP a démontré une SSR médiane de 11.0 mois pour TAGRISSO et de 4.2 mois pour la chimiothérapie. L'effet du traitement évalué par le médecin investigateur correspondait à l'analyse du BICR (RR = 0.28; IC 95% [0.20-0.38]).
Données d'efficacité en cas de métastases dans le SNC dans l'étude AURA3
L'évaluation par le BICR de la SSR concernant le SNC selon les critères RECIST v1.1 reposait sur un sous-groupe de 116 patients sur 419 (28%) qui présentaient des métastases dans le SNC à l'imagerie effectuée lors de l'examen d'entrée (lésions dans le SNC mesurables et non mesurables lors de l'examen d'entrée; N=75 pour TAGRISSO et N=41 pour la chimiothérapie). La SSR médiane concernant le SNC (IC 95%) était de 11.7 mois (10 NC [non calculable]) dans le bras TAGRISSO contre 5.6 mois (4.2-9.7) dans le bras chimiothérapie. Conformément au résultat de la SSR concernant le SNC, le TR (taux de réponse, IC 95%), défini comme le nombre de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable ≥6 semaines), était de 87% (77-93) dans le bras TAGRISSO contre 68% (52-82) dans le bras chimiothérapie.
Dans l'étude AURA3, une amélioration de la SSR a pu être démontrée pour les patients sous TAGRISSO par rapport à ceux qui ont reçu une chimiothérapie, quel que soit le statut métastatique du SNC à l'entrée dans l'étude.
Patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M prétraités – les études AURAex et AURA2
Deux études cliniques en ouvert, monobras de phase II, AURAex (cohorte d'extension [n = 201]) et AURA2 (n = 210) ont été menées chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé avec une ou plusieurs thérapies systémiques antérieures incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l'EGFR cobas® réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de ces deux essais était le TRO selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par BICR.
Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (13% des patients étaient âgés de ≥75 ans), 68% étaient des femmes, 36% étaient caucasiens, et 60% étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de thérapie antérieure. 31% (N = 129) avaient reçu une ligne de thérapie antérieure (thérapie par ITK-EGFR uniquement, deuxième ligne de thérapie, naïfs de chimiothérapie), 69% (N = 282) avaient reçu deux lignes ou plus de thérapies antérieures. 72% des patients n'avaient jamais fumé, 100% des patients présentaient un indice de performance OMS de grade 0 ou 1. 59% des patients présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 39% avaient des métastases dans le SNC (stables depuis au moins 4 semaines et ne nécessitant pas de corticoïdes) et 29% avaient des métastases hépatiques. 47% des patients avaient des métastases osseuses. La durée médiane du suivi était de 12.6 mois pour la SSR selon le BICR.
Sur 411 patients positifs pour la mutation EGFR T790M prétraités, le TRG évalué par le BIRC était de 66% (IC 95% [61-71]). Pour tous les sous-groupes prédéfinis analysés (ligne de thérapie, origine ethnique, âge et région), le BICR a observé un taux de réponse globale > 50%. Le TRG évalué par le BICR était de 62% (IC 95% [55-68]) dans l'étude AURAex et de 70% (IC 95% [63-77]) dans l'étude AURA2.
Enfants et adolescents
Aucune étude portant sur l'efficacité clinique de l'osimertinib n'a été menée chez les enfants et les adolescents.