Interactions

Effet d'autres médicaments sur TAGRISSO
Inhibition du CYP3A4, CYP3A5 et P-gp
Des études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l'osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5.
Des études in vitro ont montré que l'osimertinib est un substrat de la P-gp (glycoprotéine P) et de la BCRP (breast cancer resistant protein), mais n'est pas un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3.
Dans le cadre d'une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'utilisation concomitante de TAGRISSO avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4 qui inhibe aussi la P-gp) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24% et Cmax réduite de 20%). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib.
Induction de CYP3A4, CYP3A5 et P-gp
Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'ASC de l'osimertinib à l'état d'équilibre a été réduite de 78% lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) avec TAGRISSO. Si cela s'avère impossible, il convient d'augmenter la dose de TAGRISSO à 160 mg pendant le traitement concomitant par des inducteurs puissants du CYP3A. Trois semaines après l'arrêt des inducteurs puissants du CYP3A, il est possible de poursuivre le traitement avec 80 mg d'osimertinib. L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée; le traitement par millepertuis doit être arrêté 3 semaines avant l'instauration du traitement par TAGRISSO. Il n'existe pas de données relatives à l'influence des inducteurs modérés et/ou faibles du CYP3A sur la pharmacocinétique de TAGRISSO.
Substances modifiant le pH gastrique
Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante d'oméprazole n'a pas entraîné de modification cliniquement pertinente de l'exposition à l'osimertinib. Des substances modifiant le pH gastrique peuvent être utilisées de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.
Effet de TAGRISSO sur d'autres médicaments
Des études in vitro montrent que l'osimertinib à des concentrations cliniquement pertinentes est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5; CYP2C8, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 ne sont cependant pas inhibés.
In vitro, l'osimertinib à des concentrations cliniquement pertinentes inhibe la BCRP, mais n'inhibe pas l'OAT1, l'OAT3, l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT2, la MATE1 et la MATE2K.
In vitro, l'osimertinib induit les enzymes CYP1A2. L'induction activée par le récepteur du prégnane X (PXR) peut également induire des enzymes CYP2C. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de CYP1A2 ou CYP2C et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de réduction de l'effet thérapeutique des médicaments concomitants en raison de la diminution de l'exposition lorsqu'ils sont traités par l'osimertinib. Des médicaments ayant un index thérapeutique étroit sont p.ex. (mais pas exclusivement) la théophylline, la tizanidine, la warfarine et le phénytoïne.
D'après des études in vitro, l'osimertinib n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes au niveau hépatique. L'inhibition intestinale de l'UGT1A1 est possible, mais la pertinence clinique est inconnue.
Substrats de la BCRP
Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine respectivement de 35% et 72%. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l'augmentation de l'exposition lorsqu'ils sont traités par TAGRISSO. Pour ajuster la dose en cas d'interactions, il faut tenir compte de l'information professionnelle correspondante.
Substrats du CYP3A4
Des études in vitro montrent que l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 et un inducteur du CYP3A4 (via le récepteur prégnane (PXR)).
Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l'ASC et la Cmax de la simvastatine respectivement de 9% et de 23%. Ces modifications ne sont probablement pas cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables.
Substrats de la P-gp
Dans une étude clinique de la pharmacocinétique, l'administration concomitante de TAGRISSO et de fexofénadine (substrat RXP/P-gp) a augmenté l'ASC et la Cmax de la fexofénadine de 56% (IC 90% 35, 79), resp. de 76% (IC 90% 49, 108) après une dose unique et de 27% (IC 90% 11, 46), resp. de 25% (IC 90% 6, 48) à l'état d'équilibre. Les patients qui prennent concomitamment des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la P-gp et qui ont un index thérapeutique étroit (p.ex. digoxine, dabigatran étexilate, aliskirène) devraient être étroitement surveillés pour détecter des signes d'une altération de la tolérance suite à une exposition accrue à la médication adjuvante sous le traitement par TAGRISSO (voir «Pharmacocinétique»).