Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d'un CBNPC. La pharmacocinétique chez les patients sous traitement par osimertinib en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine est comparable à celle chez les patients sous osimertinib en monothérapie.
Absorption
Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d'osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO est de 70% (IC 90% [67-73]). D'après une étude pharmacocinétique clinique menée chez des patients à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'osimertinib (augmentation de l'ASC de 6% (IC à 90% [(-5)-19)]) et diminution de la Cmax de -7% (IC à 90% [(-19)-6]).
L'ASC et la Cmax ont augmenté de manière proportionnelle à la dose administrée dans l'intervalle de 20 à 240 mg.
Distribution
Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l'état d'équilibre (Vss/F) de l'osimertinib est de 918 l, indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison aux protéines plasmatiques d'Osimertinib in vitro est de 94.7% (5.3% libre). Il a également été démontré que l'osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l'être humain, à l'albumine sérique humaine et aux hépatocytes chez le rat et l'être humain.
Distribution dans le SNC in vivo
Dans une étude sur les rats, [14C]-osimertinib a été distribué dans le cerveau sain selon un rapport hémato-encéphalique maximal de 2.2; la radioactivité dans le cerveau a pu être démontrée jusqu'à 21 jours. Dans une étude PET avec une microdose administrée par voie intraveineuse, [11C]-osimertinib a franchi la barrière hémato-encéphalique du cerveau sain de macaques (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 2.62). L'osimertinib a également été distribué par voie orale dans le cerveau sain de souris (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 1.8-2.8).
Métabolisme
Des études in vitro indiquent que l'osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. D'après des études in vitro, deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont été identifiés dans le plasma chez l'être humain après l'administration par voie orale de TAGRISSO. L'AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de l'osimertinib, tandis que l'AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l'EGFR muté et l'EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l'administration de TAGRISSO aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d'osimertinib représentait 0.8%, les deux métabolites contribuant pour 0.08% et 0.07% à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité probablement liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l'exposition pour l'AZ5104 et l'AZ7550, sur la base de l'ASC, correspondait pour chacun à environ 10% de l'exposition à l'osimertinib à l'état d'équilibre.
La voie métabolique principale de l'osimertinib était l'oxydation et la désalkylation. Lors des examens précliniques, de faibles quantités de conjugués avec du glutathion ou de la cystéinylglycine ainsi que des glucuronoconjugués et sulfoconjugués ont aussi été observés. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons urinaires et fécaux humains groupés, avec 5 composants représentant >1% de la dose, dont l'osimertinib sous forme inchangée, l'AZ5104 et l'AZ7550, qui représentaient environ 1.9%, 6.6% et 2.7% de la dose, tandis qu'un adduit cystéinyle (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1.5% et 1.9% de la dose, respectivement.
Élimination
Après une dose orale unique de 20 mg, 67.8% de la dose ont été retrouvés dans les fèces (1.2% sous forme inchangée), tandis que 14.2% de la dose administrée (0.8% sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les urines sur une collection d'échantillons réalisée pendant 84 jours. L'osimertinib correspondait à environ 2% de l'élimination, dont 0.8% dans les urines et 1.2% dans les fèces.
La demi-vie terminale de l'osimertinib est de 44 heures.
L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1.6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations (fluctuation).
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique de l'osimertinib est de 14.3 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 1367), aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre l'exposition prévue à l'état d'équilibre (ASCss) et l'âge (de 25 à 91 ans), le sexe (65% de femmes), l'origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques/non caucasiens), la ligne de thérapie et le statut tabagique des patients (n = 34 fumeurs, n = 419 anciens fumeurs). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification inférieure à 20% de l'ASCss de l'osimertinib sur un intervalle de poids corporel allant respectivement de 88 kg à 43 kg (quantiles de 95% à 5%) par rapport à l'ASCss pour le poids corporel médian de 61 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes de poids corporel, de <43 kg à >89 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11.8% à 9.6%, alors que ceux de l'AZ7550 allaient de 12.8% à 8.1%, respectivement. D'après l'analyse pharmacocinétique basée sur la population, l'albumine sérique a été identifiée comme une covariable pertinente, avec une modification de l'ASCss d'osimertinib de <30% par rapport à la plage d'albumine de 29 à 46 g/l (quantiles de 95% à 5%) comparée à l'ASCss de la valeur de départ médiane de l'albumine sérique de 39 g/l. Ces modifications d'exposition dues aux différences de poids corporel ou aux valeurs de départ de l'albumine sérique ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Troubles de la fonction hépatique
L'osimertinib est éliminé principalement par le foie. Dans une étude clinique, la pharmacocinétique de l'osimertinib a été examinée après l'administration d'une dose unique de 80 mg de TAGRISSO chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique léger (Child Pugh A, n=7) ou modéré (Child Pugh B, n=5) par comparaison avec les patients dont la fonction hépatique est normale (n=10). Par comparaison avec l'exposition chez les patients dont la fonction hépatique est normale, la moyenne géométrique (IC 90%) de l'ASC et de Cmax pour l'osimertinib s'élevait à 63.3% (47.3-84.5), resp. 51.4% (36.6-72.3) chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique léger et à 68.4% (49.6-94.2), resp. 60.7% (41.6-88.6) chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique modéré; chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique léger, l'ASC et la Cmax s'élevaient à 66.5% (43.4-101.9), resp. 66.3% (45.3-96.9) pour le métabolite AZ5104 et chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique modéré à 50.9% (31.7-81.6), resp. 44.0% (28.9-67.1). D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune relation n'a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) ou un trouble de la fonction hépatique léger, respectivement modéré et l'exposition à l'osimertinib. L'albumine sérique, marqueur de l'insuffisance hépatique, a démontré un effet sur l'osimertinib dans une analyse pharmacocinétique basée sur la population. Il n'existe pas de données sur les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude clinique, la comparaison des patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min; n=7) aux patients avec une fonction rénale normale (CLcr ≥90 ml/min; n=8) après une dose unique de 80 mg de TAGRISSO a montré une augmentation d'un facteur 1.85 de l'ASC (IC 90%: 0.94; 3.64) et une augmentation d'un facteur 1.19 de la Cmax (IC 90%: 0.69; 2.07). D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 593 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à <90 ml/min), 254 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min) et 502 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), les expositions à l'osimertinib étaient comparables. Les patients présentant une CLcr inférieure ou égale à 10 ml/min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
Patients avec métastases cérébrales
Dans une étude d'imagerie TEP à microdoses chez des patients atteints de CBNPC à statut mutationnel EGFR positif (n=4) avec métastases cérébrales, la pénétration de la barrière hémato-encéphalique et la distribution de l'osimertinib dans le cerveau ont été atteintes après un délai Tmax médian de 22 min et une Cmax moyenne de 1.5% de la dose administrée par voie intraveineuse a atteint le cerveau. Ces valeurs étaient comparables à celles d'une étude menée chez des volontaires sains (n=7; Tmax: 11 min; Cmax: 2.2% de la dose administrée par voie intraveineuse ont atteint le cerveau).
Enfants et adolescents
Aucune étude de pharmacocinétique avec l'osimertinib n'a été menée chez les enfants et les adolescents.