Données précliniques

La toxicité de TAGRISSO est déterminée sur la base des interactions de l'osimertinib et de son métabolite principal avec ses cibles pharmacologiques primaires et secondaires. Les résultats précliniques reflètent largement l'activité pharmacologique de l'osimertinib, comme p.ex. les effets observés sur les yeux, le tractus gastro-intestinal et la peau. Outre l'existence d'effets sur le système cardio-vasculaire, on constate des modifications du cholestérol plasmatique.
Toxicité en cas d'administration répétée
Les principaux résultats des études de toxicité chronique chez les rats et les chiens étaient des modifications atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives touchant l'épithélium de la cornée (accompagnées de translucidités et d'opacifications de la cornée avérées par exploration ophtalmologique chez les chiens), du tractus gastro-intestinal (y compris la langue), de la peau et des organes reproducteurs mâles et femelles, ainsi que des modifications secondaires au niveau du système hématopoïétique, y compris la rate. Ces résultats ont été constatés à des concentrations plasmatiques inférieures à la dose thérapeutique humaine de 80 mg chez les patients dont les valeurs ont été mesurées. Les observations faites après 1 mois de traitement étaient en grande partie réversibles dans le mois suivant l'arrêt du traitement, à l'exception d'une régression seulement partielle de certaines modifications de la cornée. En outre, des effets ont été observés au niveau du système rénal et du système respiratoire ainsi que dans les glandes surrénales.
Une dégénérescence des fibres cristalliniennes a été observée chez le rat dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines à des expositions correspondant à 0.2 fois l'ASC à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Cet effet était cohérent avec l'observation ophtalmoscopique d'opacifications du cristallin constatées pour la première fois à partir de la semaine 52 et dont l'incidence et le degré de sévérité augmentaient progressivement avec la durée de l'administration.
Mutagénicité et Carcinogénicité
L'osimertinib n'a présenté aucun potentiel carcinogène lors de l'administration orale à des souris transgéniques Tg rasH2 pendant 26 semaines à des expositions correspondant à 0.4 fois l'ASC à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Une incidence accrue de lésions vasculaires prolifératives (hyperplasie angiomateuse et hémangiome) dans les ganglions lymphatiques mésentériques a été observée dans l'étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des rats à des expositions correspondant à 0.2 fois l'ASC à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Ceci est cohérent avec la réaction vasculaire chez les rats à une exposition au long cours au principe actif et n'est pas prédictif d'un potentiel carcinogène pour les néoplasies vasculaires chez l'homme. L'osimertinib n'était pas génotoxique dans les examens in vitro et in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Les expérimentations animales précliniques permettent de conclure que TAGRISSO peut affecter la fertilité masculine. Chez les rats et les chiens qui ont reçu TAGRISSO ≥1 mois, des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules et chez les rats mâles, la fertilité a été réduite après une exposition à TAGRISSO pendant trois mois. Ces résultats ont été observés aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les altérations pathologiques observées après un mois d'exposition au niveau des testicules ont été réversibles chez le rat, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant la réversibilité de ces lésions chez les chiens.
Les expérimentations animales précliniques permettent de conclure que TAGRISSO peut affecter la fertilité féminine. Dans les études de toxicologie en administration répétée chez des rates qui ont reçu l'osimertinib pendant ≥1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, une incidence accrue d'anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d'amincissement de l'épithélium utérin et vaginal a été observée. Les anomalies ovariennes observées après un mois d'exposition ont été réversibles. Dans une étude sur la fertilité féminine chez les rats, l'administration journalière d'osimertinib à raison de 20 mg/kg (soit approximativement la dose journalière de 80 mg recommandée en milieu hospitalier) n'a eu aucun impact sur le nombre de rates gravides, mais une mortalité accrue des embryons a toutefois été constatée. Les anomalies observées ont été réversibles après une pause d'administration d'un mois.
Dans une étude modifiée de développement embryo-fœtal chez les rats, l'osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu'il a été administré à des rates gravides avant l'implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg/jour, soit une exposition équivalente à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l'être humain (d'après l'ASC totale). L'administration de doses ≥20 mg/kg/jour pendant l'organogenèse a provoqué une réduction du poids des fœtus. Des effets sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n'ont toutefois pas été observés. L'administration d'osimertinib à des rates gravides (aux doses ≥20 mg/kg/jour) tout au long de la gestation, puis au début de l'allaitement, a entraîné une exposition décelable à l'osimertinib et à ses métabolites des jeunes allaités ainsi que des effets négatifs sur leur survie et leur croissance.