Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA, une PID ou des effets indésirables à type PID (p.ex. pneumonite) ont été décrits chez 4.0% des 1813 patients ayant reçu TAGRISSO en monothérapie. L'évolution était létale chez 0.4% (n=7) des 1813 patients sous TAGRISSO en monothérapie.
L'incidence des PID était de 11.2% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 2.3% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2.7% chez les patients non asiatiques. Le délai médian entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois.
Les patients avec une radiothérapie thoracique préopératoire et postopératoire ont été exclus de l'étude ADAURA en raison d'un risque potentiellement accru de PID.
Dans l'étude FLAURA2, une PID ou des effets indésirables de type PID ont été décrits chez 3.3% des 276 patients ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine. L'évolution était létale chez 0.4% (n=1) des 276 patients sous traitement combiné. L'incidence des PID était de 14.9% chez les patients d'origine ethnique japonaise et de 1.7% chez les patients non asiatiques; aucune PID n'est survenue chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise dans le bras de traitement combiné de l'étude FLAURA2. Le délai médian entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables de type PID était de 5.3 mois.
Les patients avec des antécédents connus de PID, de PID induite par les médicaments, de poumon radique (ayant nécessité un traitement par stéroïdes) ainsi que les patients présentant des signes d'une PID cliniquement active étaient exclus des études cliniques.
Il faut immédiatement interrompre le traitement par TAGRISSO chez les patients présentant une péjoration des symptômes respiratoires avec suspicion de PID (p.ex. dyspnée, toux et fièvre) et procéder immédiatement aux examens nécessaires. Si la suspicion de PID se confirme, il faut arrêter TAGRISSO.
PID après une radiochimiothérapie définitive à base de platine
Dans le cadre de l'étude LAURA, une PID ou des effets indésirables de type PID (p.ex. une pneumonite) ont été observés après une radiochimiothérapie définitive à base de platine chez 7,7% des 143 patients traités par TAGRISSO. Dans le bras TAGRISSO de l'étude LAURA, l'incidence de la PID ou des effets indésirables similaires à la PID était de 6,6% (6 patients sur 91) chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 17,2% (5 patients sur 29) chez les patients non asiatiques; aucun des patients d'origine ethnique japonaise n'a présenté de PID. La durée médiane entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables similaires à la PID était de 1,9 mois dans le bras TAGRISSO. La durée médiane entre la dernière dose de radiothérapie et la survenue de la PID ou des effets indésirables similaires à la PID était de 3,0 mois dans le bras TAGRISSO. 0,7% de cas de PID ou d'effets indésirables similaires à la PID à l'issue fatale ont été rapportés dans le bras TAGRISSO.
Pour les directives relatives à l'ajustement posologique en cas de PID après une radiochimiothérapie définitive à base de platine, voir «Ajustement de la posologie».
Poumon radique
Un poumon radique est souvent observé chez les patients après une radiothérapie. Dans l'étude LAURA, un poumon radique a été rapporté après une radiochimiothérapie définitive à base de platine chez 48% des 143 patients traités par TAGRISSO et chez 38% des 73 patients ayant reçu un placebo. La durée médiane entre la première dose et la survenue du poumon radique était de 1,7 mois dans le bras TAGRISSO et de 1,8 mois dans le bras placebo. La durée médiane entre la dernière dose de radiothérapie et la survenue du poumon radique était de et 2,5 mois dans le bras TAGRISSO et de 2,6 mois dans le bras placebo. Trois patients (2,1%) ont présenté des événements de grade 3, ils étaient tous dans le bras TAGRISSO; des événements de grade 4 ou de grade 5 n'ont été signalés dans aucun des bras.
Pour obtenir des directives sur l'ajustement posologique de TAGRISSO chez les patients traités par TAGRISSO après une radiochimiothérapie définitive à base de platine et présentant un poumon radique, voir «Ajustement de la posologie».
Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Dans le cadre du traitement par TAGRISSO, des cas d'érythème polymorphe (EP) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés occasionnellement et des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés rarement. Avant le début du traitement, les patients doivent être rendus attentifs aux signes et symptômes d'un EP, d'un SSJ et d'une NET. Si des signes et symptômes annonciateurs d'un EP apparaissent, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par TAGRISSO doit être interrompu temporairement ou définitivement. Si des signes et symptômes annonciateurs d'un SSJ ou d'une NET apparaissent, le traitement par TAGRISSO devra être immédiatement interrompu. Le traitement par TAGRISSO devra être définitivement abandonné à la confirmation du diagnostic d'un SSJ ou d'une NET.
Allongement de l'intervalle QTc
Sur les 1813 patients des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA traités par TAGRISSO en monothérapie (80 mg), 1.1% des patients (n =20) ont présenté un intervalle QTc supérieur à 500 ms, et 4.3% patients (n=78) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l'intervalle QTc de référence.
Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ou AURA (voir «Propriétés/Effets»).
Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p.ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études.
Il faut si possible éviter d'utiliser TAGRISSO chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital. Une surveillance régulière par électrocardiogrammes (ECG) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc >500 ms sur au moins 2 ECG distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence (si l'intervalle QTc de référence était ≥481 ms). On peut ensuite reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»). TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des effets indésirables suivants: torsades de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'une arythmie grave.
FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) et cardiomyopathie
Dans le cadre de toutes les études cliniques, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été évaluée chez les patients lors de l'examen préliminaire et toutes les 12 semaines par la suite. Chez les patients qui ont pris TAGRISSO en monothérapie et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 65 patients sur 1557 (4.2%). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 1.5% (5/325) des patients sous TAGRISSO et chez 1.5% (5/331) des patients sous placebo. Dans l'étude LAURA, 3,0% (4/135) des patients traités par TAGRISSO ont vu leur FEVG diminuer de 10 points de pourcentage ou plus et baisser à moins de 50% après une radiochimiothérapie à base de platine. Dans l'étude FLAURA2, on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG <50% chez 8.0% (21/262) des patients sous TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine et dont la valeur de départ et au moins une valeur FEVG ont été mesurées pendant l'étude.
Chez 68 patients sur 1813 (3.8%), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque (comme une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une réduction de la fraction d'éjection, une cardiomyopathie), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque chez 4.7% (16/337) des patients sous TAGRISSO et chez 2.9% (10/343) des patients sous placebo.
Sur la base des données disponibles des études cliniques, aucune relation de causalité entre la modification de la contractilité cardiaque et la prise de TAGRISSO n'a pu être établie.
TAGRISSO n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG anormale ou des antécédents cardiaques significatifs. Une surveillance de la fonction cardiaque incluant une évaluation des valeurs de la FEVG avant et pendant le traitement par TAGRISSO devrait être envisagée chez les patients exposés à des facteurs de risque cardiaques et chez les patients présentant des conditions susceptibles d'avoir un impact sur la fraction d'éjection du ventricule gauche.
Un examen cardiaque, y compris une mesure de la FEVG, devraient être envisagés chez les patients présentant des signes/symptômes cardiaques au cours du traitement. Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, TAGRISSO doit être arrêté définitivement (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
Kératite
0.6% (n=10) des 1813 patients qui ont été traités par TAGRISSO en monothérapie dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA ont eu une kératite. Les patients doivent immédiatement consulter un ophtalmologue s'ils présentent les signes et symptômes d'une kératite. Les signes et symptômes aigus ou qui s'aggravent sont notamment les suivants: irritation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, déficience de l'acuité visuelle, douleurs oculaires et/ou yeux rouges (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
Anémie aplasique
Dans le cadre de la thérapie avec TAGRISSO, de rares cas d'anémie aplasique ont été rapportés. Certains cas ont connu une issue fatale. Avant l'instauration du traitement, il faut attirer l'attention des patients sur les signes et symptômes de l'anémie aplasique, entre autres une fièvre persistante, des hématomes, des saignements et de la pâleur. Si des signes et symptômes indiquant une anémie aplasique surviennent, une surveillance étroite du patient ainsi que l'interruption ou l'arrêt de TAGRISSO sont à envisager. Chez les patients présentant une anémie aplasique avérée, TAGRISSO doit être arrêté.
Diarrhée
La survenue de diarrhée a été rapportée pendant le traitement par TAGRISSO, y compris des rapports isolés (<1%) de déshydratation concomitante, de défaillance rénale et / ou de modifications des électrolytes. La fonction rénale et les électrolytes doivent être surveillés chez les patients présentant un risque de complications liées à la diarrhée. Les patients doivent être instruits qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin si une diarrhée sévère ou une diarrhée permanente survient pendant le traitement par TAGRISSO, étant donné que celle-ci peut entraîner indirectement une déshydratation. Le traitement de ces symptômes doit être réalisé en fonction de l'évolution clinique.
Âge et poids
Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir « Effets indésirables »). Chez les patients recevant l'osimertinib en association avec la chimiothérapie, une mortalité dépendant de l'âge a été enregistrée avec une augmentation des effets indésirables de grade 5 (voir rubrique «Effets indésirables»).
Toxicité du développement
L'osimertinib s'est révélé embryotoxique chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par TAGRISSO et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant. La contraception doit se poursuivre suffisamment longtemps après la fin du traitement. Les mères qui allaitent doivent être instruites d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par TAGRISSO (voir «Grossesse/Allaitement»).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».