Effets indésirables

Études sur des patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR
La sécurité de TAGRISSO en monothérapie repose sur les données poolées de 1813 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR. Ces patients ont reçu 80 mg par jour de TAGRISSO dans le cadre de quatre études de phase III randomisées (ADAURA, thérapie adjuvante; FLAURA et FLAURA2 [bras de monothérapie], thérapie de première ligne; AURA3; thérapie de deuxième ligne uniquement) et deux études de phase II à un seul groupe de traitement (AURAex et AURA2; thérapie de deuxième ligne ou plus) et une étude de phase I (AURA1, thérapie de première ligne ou plus) (voir «Propriétés/Effets»).
La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (47%), les éruptions (46%), la paronychie (34%), la sécheresse cutanée (32%) et la stomatite (24%). Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus sous TAGRISSO étaient respectivement de 9.2% et 0.2%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la dose a été réduite à cause d'effets indésirables chez 3.6% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 4.7% des patients.
La sécurité de TAGRISSO (80 mg une fois par jour) après une radiochimiothérapie définitive récente à base de platine repose sur les données de 143 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation de l'EGFR. Les effets indésirables étaient contrôlables et la sécurité correspondait à celle de TAGRISSO en monothérapie et au profil de sécurité connu du traitement après une radiochimiothérapie à base de platine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration de TAGRISSO à la suite d'une radiochimiothérapie définitive récente à base de platine étaient les éruptions cutanées (36%), les diarrhées (36%), la paronychie (23%), la sécheresse cutanée (17%), la stomatite (15%) et le prurit (13%). La proportion des effets indésirables de grade 3 et de grade 4 était respectivement de 9,1% et de 0%. La plupart des effets indésirables étaient de degré de sévérité 1 ou 2.
La sécurité de TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine repose sur les données de 276 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR (FLAURA2, bras de traitement combiné) et correspondait à celle de TAGRISSO en monothérapie et aux profils de sécurité connus du pémétrexed et de la chimiothérapie à base de platine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine étaient les éruptions (49%), les diarrhées (43%), la stomatite (31%), la paronychie (27%) et la sécheresse cutanée (24%). La plupart des effets indésirables étaient de grade de sévérité 1 ou 2.
Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus étaient respectivement de 29.7% et 5.8%. Chez 7.2% des patients, les doses ont été réduites à cause d'effets indésirables. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 3.3% des patients.
Dans la mesure du possible, les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se basant sur l'incidence d'effets indésirables comparables rapportée dans une base de données poolée contenant 1813 patients atteints de CBNPC positif pour la mutation EGFR et qui ont reçu TAGRISSO en monothérapie à raison de 80 mg par jour dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1 et 276 patients qui ont reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine dans l'étude FLAURA2.
Les études cliniques mentionnées ci-dessous, les données épidémiologiques et les expériences après commercialisation sont prises en considération dans l'énumération des effets indésirables suivants.
Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRA par système-organe. Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence décroissante, puis par gravité décroissante.
Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000) y compris les cas isolés.
Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA et LAURA

a Il s'agit de données poolées des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 et AURA1); dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de TAGRISSO comme traitement attribué lors de la randomisation.
b Les données proviennent du bras TAGRISSO de l'étude LAURA; dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de TAGRISSO comme traitement attribué lors de la randomisation. La durée médiane du traitement à l'étude était de 24,0 mois pour les patients du bras TAGRISSO et de 8,3 mois pour les patients du bras placebo.
c Les données proviennent du bras de traitement combiné de l'étude FLAURA2; dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l'étude (TAGRISSO, pémétrexed, cisplatine ou carboplatine) comme traitement attribué lors de la randomisation. La durée médiane du traitement à l'étude s'élevait à 22.3 mois dans le bras de traitement par TAGRISSO plus pémétrexed et chimiothérapie à base de platine.
d Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute, version 5.0.
e Indique l'incidence des résultats de laboratoire et non l'incidence des événements indésirables rapportés.
f Comprend: défaut de l'épithélium cornéen, érosion cornéenne, kératite, kératite ponctuée.
g Représente les diminutions supérieures ou égales à 10 points de pourcentage et une baisse à moins de 50%.
h Indique l'incidence des patients avec allongement de QTcF > 500 msec.
i Deux événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
j Comprend: pneumopathie interstitielle, pneumonite, pneumonie organisée.
k Sept événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
l Un événement de grade CTCAE 5 (létal) a été rapporté.
m Comprend: ulcération buccale, stomatite.
n Comprend: acné, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption médicamenteuse, érythème, folliculite, pustules, éruption, éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption accompagnée de prurit, éruption cutanée bulleuse, érosion cutanée.
o Comprend: affection du lit de l'ongle, infection du lit de l'ongle, inflammation du lit de l'ongle, décoloration des ongles, affection des ongles, dystrophie des ongles, infection des ongles, pigmentation des ongles des doigts, ongles striés, toxicité des ongles, onychalgie, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, onychomalacie, paronychie.
p Comprend: sécheresse de la peau, eczéma, crevasses, xérodermie, xérose.
q Comprend: prurit des paupières, prurit.
r Des cas d'érythème dyschromique persistant ont été rapportés après commercialisation.
s Six des 1813 patients des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA ont rapporté un érythème polymorphe. En outre, des déclarations de pharmacovigilance portant sur l'érythème polymorphe ont été transmises, dont 7 rapports provenant d'une étude observationnelle d'utilisation (n=3578).
t Fréquence estimée. La limite supérieure de l'IC à 95% pour l'estimation ponctuelle est de 3/1813 (0.2%). Aucune déclaration dans les études cliniques.
u Un événement a été signalé dans une étude observationnelle d'utilisation et la fréquence a été déduite des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA et de l'étude observationnelle d'utilisation (n=5391).
v Dans l'étude LAURA, on s'est basé sur une valeur initiale de clairance de la créatinine plus faible (< 30 ml/min) que celle utilisée dans d'autres études portant sur TAGRISSO en monothérapie (< 50 ml/min), ce qui a rendu les changements de grade plus probables.
Description de certains effets indésirables
Événements hématologiques
Chez les patients traités par TAGRISSO, des réductions des paramètres biologiques médians des leucocytes, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes ont été observées à un stade précoce de la thérapie. Ces paramètres se sont stabilisés avec le temps et se sont alors maintenus au-dessus de la limite normale inférieure. Des événements indésirables sous forme de leucopénie, lymphopénie, neutropénie et thrombopénie ont été rapportés. Ceux-ci étaient principalement de degré de sévérité léger ou modéré et dans la majorité des cas, ils n'ont pas entraîné d'interruption du traitement.
Effets gastro-intestinaux
Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA (TAGRISSO en monothérapie; n=1813), une diarrhée a été rapportée chez 47% des patients parmi lesquels 37% étaient des événements de grade 1, 8.6% de grade 2 et 1,4% de grade 3; aucun événement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0.5% des patients et une interruption du traitement chez 1.9%. Quatres événement (0.2%) ont conduit à un arrêt du traitement. Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) et AURA3, le délai médian de survenue des événements de grade 2 était de 22 jours, 19 jours et 22 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane de ces événements était de 11 jours, 19 jours, 17 jours et 6 jours, respectivement.
Pneumonite et poumon radique
Les tableaux cliniques de la pneumonite et du poumon radique sont très semblables. Dans l'étude LAURA, 80 patients (56%) du groupe TAGRISSO et 28 patients (38%) du groupe placebo ont présenté une pneumonite (comprenant PID/pneumonite et poumon radique), y compris de grade 3-4 (respectivement 3,5% et 0%) et de grade 5 (respectivement 0,7% et 0%).
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
Sur l'ensemble des 1813 patients qui ont participé aux études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA (TAGRISSO en monothérapie), 42% étaient âgés de 65 ans ou plus et, parmi eux, 11% étaient âgés de 75 ans ou plus. Chez les patients ≥65 ans, des effets indésirables ayant conduit à un ajustement de la posologie du médicament à l'étude (interruptions ou réductions) ont été signalés plus souvent que chez les patients <65 ans (15% versus 10%). Le type d'événements indésirables signalés était comparable et indépendant de l'âge. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (12% versus 9%).
Parmi les 276 patients ayant participé à l'étude FLAURA2 et ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine, 38% étaient âgés de 65 ans ou plus et, parmi eux, 8% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients âgés de ≥75 ans qui recevaient TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine ont plus fréquemment rapporté la survenue de PID (21.7%) que les patients âgés de 65 ans à 74 ans (3.7%; n=81) et les patients âgés de < 65 ans (0.6%; n=172). Les données pour ces populations de patients âgés de ≥75 ans (n=23) sont limitées en raison du volume de la population. Les patients âgés ont rapporté des effets indésirables de grade 3 ou plus avec une fréquence similaire à celle des patients plus jeunes (39% versus 38%). Des événements de grade CTCAE 5 ont été rapportés par 3.5% (6/172) des patients de moins de 65 ans, par 9.9% (8/81) des patients de 65 à 74 ans et par 4.3% (1/23) des patients de plus de 75 ans. Sur les 143 patients traités par TAGRISSO après une radiochimiothérapie à base de platine, 62 patients étaient âgés de ≥65 ans et 13 patients de ≥75 ans. Les patients âgés (≥65 ans) ont signalé un taux plus élevé d'effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients de moins de 65 ans (16% contre 5%). Des ajustements posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportés par une plus grande proportion de patients âgés de ≥65 ans que de patients de moins de 65 ans (18% contre 12%).
Faible poids corporel
Les patients ayant un faible poids corporel (< 50 kg) qui ont reçu TAGRISSO en monothérapie (80 mg) ont rapporté plus fréquemment des événements indésirables de grade ≥3 (48% versus 35%) et un allongement du QTc (13% versus 6%) que les patients ayant un poids corporel plus élevé (≥50 kg).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.