Composition

Principes actifs
Alirocumab*.
Excipients
Histidinum, Histidinum hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.
* L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (isotype IgG1) qui cible la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK 9). L'alirocumab est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans une culture en suspension de cellules d'ovaires de hamster chinois.

Indications/Possibilités d’emploi

Praluent est indiqué en complément d'un régime alimentaire et d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant chez les adultes présentant une hypercholestérolémie (incluant l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote), et chez les enfants à partir de 8 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) nécessitant une réduction complémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C).
Praluent est indiqué pour réduire le risque d'évènements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident ischémique cérébral, angor instable nécessitant une hospitalisation) chez les patients à risque cardiovasculaire élevé.
Pour l'effet sur la mortalité cardiovasculaire, voir la rubrique «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes:
La dose initiale recommandée de Praluent est de 75 mg toutes les 2 semaines. Le taux de LDL-C devrait être évalué 4 à 8 semaines après le début du traitement.
La dose peut être ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines ou 300 mg une fois toutes les 4 semaines.
Si la réduction du LDL-C est insuffisante avec 300 mg toutes les 4 semaines, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale de 150 mg une fois toutes les 2 semaines.
Praluent est administré par voie sous-cutanée.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) chez les patients pédiatriques à partir de 8 ans:

* Les taux de lipides peuvent être évalués 8 semaines après le début du traitement ou de la titration et la dose ajustée en conséquence.
Instructions posologiques particulières
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids du patient (voir section «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (voir section «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir section «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Praluent chez l'enfant âgé de moins de 8 ans n'ont pas été établies.
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose, la dose devra être administrée dès que possible puis le dosage devra être repris selon le calendrier initial.
Mode d'administration
Praluent est injecté par voie sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le haut du bras.
Pour administrer la dose de 300 mg, effectuer consécutivement deux injections de 150 mg sur deux sites d'injection différents.
Il est recommandé d'alterner les sites d'injection à chaque injection.
Praluent ne doit pas être injecté dans des zones d'affections cutanées actives ou dans des zones lésées, telles qu'érythèmes solaires, éruptions cutanées, zones inflammatoires ou infectées.
Praluent ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments injectables au même site d'injection.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle. Si la solution est décolorée ou contient des matières particulaires visibles, elle ne doit pas être utilisée.
Laisser Praluent atteindre la température ambiante avant toute utilisation. Une fois à température ambiante, Praluent doit être utilisé aussi vite que possible.
Adultes
Après une formation sur la bonne technique d'injection sous-cutanée par un professionnel de santé, le patient adulte peut s'injecter lui-même Praluent ou un soignant ou un accompagnant peut le lui administrer.
Population pédiatrique à partir de 8 ans
La présentation appropriée pour l'administration chez le patient pédiatrique âgé de 8 ans et plus est le stylo pré-rempli Praluent 75 mg ou 150 mg.
Chez les adolescents à partir de 12 ans, il est recommandé que Praluent soit administré par ou sous la surveillance d'un adulte.
Chez les enfants de moins de 12 ans, Praluent doit être administré par un soignant.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
Pour connaître les contre-indications liées aux statines concomitantes ou à d'autres hypolipémiants, se reporter à l'information professionnelle du produit respectif en vigueur.

Mises en garde et précautions

Des réactions allergiques générales, y compris le prurit, ainsi que des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été signalées dans des essais cliniques (voir section «Effets indésirables»). Des angiœdèmes ont été rapportés après commercialisation. Si des signes ou des symptômes de réactions allergiques graves apparaissent, il est nécessaire d'arrêter le traitement par Praluent et de commencer un traitement symptomatique approprié (voir section «Contre-indications»).

Interactions

Effet de l'alirocumab sur d'autres médicaments
Comme l'alirocumab est un produit biologique, on ne s'attend à aucun effet pharmacocinétique sur d'autres médicaments. Dans les essais cliniques où l'alirocumab a été administré en association avec l'atorvastatine ou la rosuvastatine, aucune modification importante des concentrations de statine n'a été observée lors d'une administration répétée d'alirocumab, ce qui indique que les enzymes cytochromes P450 (principalement CYP3A4 et CYP2C9) et les protéines de transport, telles que la P-gp et l'OATP, n'ont pas été affectés par l'alirocumab.
Effet d'autres médicaments sur l'alirocumab
Les statines et autres hypolipémiants sont connus pour accroître la production de la PCSK9, la protéine que cible l'alirocumab. Étant donné qu'un composant de la clairance de l'alirocumab est médié par la cible, une augmentation de la cible pourrait entraîner une exposition réduite à l'alirocumab. Cependant, cet effet n'a pas d'influence sur la durée de l'efficacité lorsque l'alirocumab est administré toutes les deux semaines.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. On s'attend à ce que l'alirocumab, tout comme les autres anticorps IgG, franchisse la barrière placentaire (voir section «Données précliniques»). Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal.
Praluent ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par Praluent.
Si Praluent est administré à des femmes en âge de procréer en même temps qu'une statine ou un autre médicament hypolipémiant (par ex. l'ézétimibe), le médecin prescripteur doit se référer à la rubrique «Grossesse» de l'information professionnelle des autres médicaments.
Pour une utilisation dans un traitement d'association avec une statine
Les statines sont contre-indiquées chez la femme enceinte. Se reporter au résumé des caractéristiques du produit respectif en vigueur.
Allaitement
On ne sait pas si l'alirocumab est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait humain, un risque ne peut être exclu chez les nouveau-nés et nourrissons allaités.
Il convient de choisir entre interrompre l'allaitement, interrompre le traitement par Praluent ou ne pas instaurer de traitement par Praluent. Pour cela, il convient de tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Pour une utilisation dans un traitement d'association avec une statine
Les statines sont contre-indiquées chez la femme allaitante. Se reporter à l'information professionnelle du produit respectif en vigueur.
Fertilité
Les essais réalisés sur des animaux n'ont révélé aucun effet indésirable sur les marqueurs de substitution de la fertilité (voir section «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée relative aux effets indésirables sur la fertilité chez l'humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité de réaction et l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machines peuvent être altérées en raison des effets indésirables possibles.

Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité
Le profil d'innocuité s'est avéré équivalent chez les patients présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale sévère ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste et chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipidémie mixte.
Aucune différence n'a été observée dans le profil d'innocuité entre les deux doses (75 mg toutes les deux semaines et 150 mg toutes les deux semaines) utilisées dans le programme de phase 3.
Liste récapitulative des réactions indésirables
Les réactions indésirables suivantes ont été signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées groupées:
Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 - Réactions indésirables signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées de phase III groupées

a Incluant douleurs oropharyngées, rhinorrhées, éternuements.
b Incluant érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité.
Les données de fréquence des réactions indésirables indiquées dans le tableau 1 sont conformes aux données des études cliniques contrôlées poolées de phase 3 et de l'étude ODYSSEY OUTCOMES.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
La fréquence des effets indésirables rapportés au cours d'utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent de déclarations spontanées. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée de fréquence inconnue.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: maladie pseudo-grippale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: Angiœdème.
Description de certains effets indésirables
Réactions localisées au site d'injection
Des réactions localisées au site d'injection, y compris des érythèmes/rougeurs, des gonflements, des douleurs et des hématomes, ont été signalées chez 6,1% des patients traités par l'alirocumab, contre 4,1% dans le groupe témoin. Le taux d'arrêt dû aux réactions localisées au site d'injection était comparable dans les deux groupes (0,2% dans le groupe sous alirocumab, contre 0,4% dans le groupe témoin). Dans l'étude sur les résultats cardiovasculaires (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions au site d'injection sont aussi survenues plus fréquemment chez les patients sous alirocumab que chez les patients recevant le placebo (3,8% pour l'alirocumab contre 2,1% pour le placebo).
Réactions allergiques générales
Des réactions allergiques générales ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe recevant de l'alirocumab que dans le groupe témoin. Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement par Praluent en raison de réactions allergiques a été supérieur dans le groupe recevant Praluent (0,6% contre 0,2%). En outre, des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été signalées dans des essais cliniques contrôlés (voir section «Mises en garde et précautions»).
Dans l'étude sur les résultats cardiovasculaires (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions allergiques générales ont été similaires chez les patients sous alirocumab et chez les patients recevant le placebo (7,9% pour l'alirocumab contre 7,8% pour le placebo). Aucune différence en termes d'incidence du prurit n'a été observée.
Etude évaluant l'administration toutes les 4 semaines
Le profil d'innocuité chez les patients recevant une posologie de 300 mg toutes les 4 semaines (une fois par mois) a été similaire à celui décrit pour le programme d'essais cliniques utilisant une posologie 150 mg toutes les 2 semaines. Des réactions locales au site d'injection ont été signalées à une fréquence de 16,6% dans le groupe de traitement recevant 300 mg une fois toutes les 4 semaines et de 7,9% dans le groupe recevant le placebo. Les patients du groupe de traitement à 300 mg d'alirocumab une fois toutes les quatre semaines ont reçu en alternance des injections de placebo afin de maintenir la procédure d'insu concernant la fréquence des injections. Si l'on exclut les réactions au site d'injection qui sont survenues après les injections du placebo, la fréquence de ces réactions était de 11,8%. Le taux d'interruptions dues à des réactions locales au site d'injection a été de 0,7% dans le groupe de traitement recevant 300 mg une fois toutes les 4 semaines et de 0% dans le groupe recevant le placebo.
Valeurs LDL-C faibles <0.65 mmol/L
Bien qu'aucune conséquence défavorable de très faibles taux de LDL-C n'ait été identifiée dans le cadre d'essais avec l'alirocumab, les effets à long terme de taux très bas de LDL-C prolongés dans le temps sont inconnus.
Dans des études contrôlées groupées utilisant les doses administrées toutes les 2 semaines, 796 patients traités par Praluent sur 3340 (23,8%) ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C <0.65 mmol/L, y compris 288 patients (8,6%) avec deux valeurs consécutives <0.39 mmol/L. Ces résultats ont principalement été obtenus chez les patients pour lesquels un traitement par Praluent à raison de 150 mg toutes les deux semaines a été initié et maintenu, indifféremment du taux initial de LDL-C ou de la réponse au traitement.
Dans l'étude évaluant l'administration toutes les 4 semaines, 113 des 458 patients (24,7%) traités avec 300 mg toutes les 4 semaines/150 mg toutes les 2 semaines, avaient deux valeurs consécutives de LDL -C calculées <0.65 mmol/L, et 45 de 458 patients (9,8%) avait deux valeurs consécutives de LDL- C calculées <0.39 mmol/L.
Aucun signal d'innocuité spécifique relatif à ces valeurs de LDL-C n'a été identifié.
Immunogénicité/anticorps anti-médicaments (ADA)
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES 5.5% des patients traités sous alirocumab à des doses de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté des anticorps anti-médicaments (AAM) décelés après le début du traitement, contre 1,6% des patients sous placebo, la plupart de ces réponses immunitaires étant transitoires.
Une persistance des AAM a été observée chez 0,7% des patients sous alirocumab et chez 0,4% des patients recevant le placebo. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été observés chez 0,5% des patients sous alirocumab et chez <0,1% des patients recevant le placebo.
Le titre des anticorps anti-médicament, y compris les AcN, était faible et ne semblait pas avoir de conséquences cliniquement significatives sur l'efficacité ou l'innocuité de l'alirocumab, hormis un taux supérieur de réactions au site d'injection chez les patients avec AAM émergeant en cours de traitement par rapport aux patients ne présentant aucun AAM (7,5% contre 3,6%). Les conséquences à long terme de la poursuite du traitement sous alirocumab en présence d'AAM ne sont pas connues.
Dans un groupe de dix essais contrôlés contre placebo et contre substance active conduits chez des patients recevant l'alirocumab 75 mg et/ou 150 mg une fois toutes les deux semaines, ainsi que dans une étude clinique distincte chez des patients recevant l'alirocumab 75 mg une fois toutes les deux semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines (dont certains patients avec ajustement posologique à 150 mg une fois toutes les deux semaines), l'incidence de détection d'AAM et d'AcN était similaire à celle rapportée dans l'essai ODYSSEY OUTCOMES décrite ci-dessus.
Les données sur l'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai ainsi que d'autres facteurs. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre l'alirocumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Evénements neurocognitifs
Des événements neurocognitifs sont survenus occasionnellement. Lors des études contrôlées initiales, des événements neurocognitifs ont été rapportés chez 0,9% des patients traités par l'alirocumab et chez 0,7% des patients recevant le placebo. Une confusion ou des troubles de la mémoire ont été observés plus fréquemment dans le groupe Praluent (0,2%) que dans le groupe placebo (<0,1%).
Modification des taux d'enzymes hépatiques
Des troubles hépatiques (principalement liés aux enzymes hépatiques) ont été observés chez 2,5% des patients recevant Praluent et chez 1,8% des patients recevant le placebo. En raison de ces troubles hépatiques, 0,4% des patients recevant Praluent contre 0,2% des patients recevant le placebo ont arrêté le traitement. Une élévation des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 1,7% des patients recevant Praluent et chez 1,4% des patients recevant le placebo.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Praluent ont été établies chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). Une étude clinique visant à évaluer les effets de Praluent a été menée chez 153 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'HFHe. Aucune nouvelle découverte en lien avec la sécurité n'a été identifiée et les données de sécurité dans cette population étaient cohérentes avec le profil de sécurité connu du produit chez les adultes atteints d'HFHe.
L'expérience relative à l'alirocumab chez les patients pédiatriques est limitée à 18 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo). Aucun nouveau constat de sécurité n'a été observé par rapport au profil de sécurité connu chez l'adulte.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC
C10AX14
Mécanisme d'action
L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui se lie à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) avec une affinité et une spécificité élevées. La PCSK9 se lie aux récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR) à la surface des hépatocytes pour favoriser la dégradation des LDLR dans le foie. Le LDLR est le récepteur primaire qui nettoie le LDL en circulation. Par conséquent, la diminution des taux de récepteurs LDLR par la PCSK9 entraîne des taux plus élevés de LDL-C dans le sang. En inhibant la liaison de la PCSK9 au récepteur LDLR, l'alirocumab augmente le nombre de récepteurs LDLR disponibles pour nettoyer le LDL, ce qui réduit les taux de LDL-C.
Pharmacodynamique
L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe l'activité de la PCSK9, à la fois dans les essais in vitro et dans les systèmes de modèle in vivo. De nombreuses études réalisées chez l'animal et chez l'humain ont démontré le rôle central que jouent les taux élevés de LDL-C dans le déclenchement et la progression de l'athérosclérose.
Efficacité clinique
La majorité des patients du programme de phase 3 prenaient un traitement de fond hypolipémiant, composé d'une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans hypolipémiants supplémentaires, et présentaient un risque cardiovasculaire (CV) élevé ou très élevé.
Efficacité clinique chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD)
Résumé des études de Phase 3 avec administration de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines
L'efficacité de Praluent a été étudiée dans cinq essais contre placebo réalisés en double insu auprès de 3499 patients; 54% ne présentaient pas d'hypercholestérolémie familiale mais souffraient d'une pathologie cardiovasculaire athérosclérotique diagnostiquée. Tous les patients recevaient une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. La durée des essais a été au minimum de 52 semaines, le critère d'efficacité principal étant évalué à la semaine 24 (variation moyenne du LDL-C par rapport aux valeurs initiales, exprimée en pourcentage).
Trois études ont utilisé une dose initiale de 75 mg toutes les 2 semaines, puis, sur des critères préétablis, ont augmenté la dose à 150 mg toutes les 2 semaines à la semaine 12 pour les patients qui n'ont pas atteint, à la semaine 8, leur objectif de LDL-C préalablement défini. La majorité des patients (57% à 83%) traités pendant 12 semaines n'a pas nécessité d'augmentation de la dose. Deux études ont utilisé exclusivement une dose de 150 mg toutes les 2 semaines.
L'étude 1 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de Praluent toutes les 2 semaines (1553 patients), soit un placebo (788 patients). Tous les patients prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C. L'âge moyen était de 61 ans (fourchette: 18-89 ans), 38% étaient des femmes, 93% étaient d'origine caucasienne, 3% d'origine africaine et 5% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 69% des patients ne présentaient pas d'hypercholestérolémie familiale mais étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie, et 18% présentaient une heFH. Le taux initial moyen de LDL-C était de 3.16 mmol/L.
Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 8% parmi les patients traités par Praluent et de 8% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 24, la différence thérapeutique entre le groupe Praluent et le groupe placebo, en ce qui concerne la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %), a été de -58% (IC à 95%: -61%, -56%; valeur de p: <0,0001).
Pour connaître les résultats détaillés, voir le Tableau 2.
Tableau 2 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, à la semaine 24 de l'Étude 1b (population ITT)

L'étude 2 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit Praluent (209 patients), soit un placebo (107 patients). Les patients prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C.
L'âge moyen était de 63 ans (fourchette: 39-87 ans), 34% étaient des femmes, 82% étaient d'origine caucasienne, 16% d'origine africaine et 11% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 84% étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie. La valeur initiale moyenne de LDL-C était de 2.64 mmol/L.
Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 11% parmi les patients traités par Praluent et de 12% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 12, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -45% avec Praluent, contre 1% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent 75 mg toutes les 2 semaines et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -46% (IC à 95%: -53%, -39%).
À la semaine 12, si une réduction supplémentaire du LDL-C était nécessaire au regard de critères préétablis, la dose de Praluent a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines pendant le reste de l'essai. À la semaine 24, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -44% avec Praluent, et de -2% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -43% (IC à 95%: -50%, -35%; valeur de p: <0,0001). La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 32 (17%) des 191 patients traités par Praluent pendant au moins 12 semaines.
Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère
Les études 3 et 4 étaient des essais multicentriques, réalisés en double insu, contre placebo, dans lequel l'ensemble des patients a été randomisé pour recevoir soit Praluent (490 patients) soit un placebo (245 patients). Les essais étaient similaires dans leur plan expérimental et leurs critères d'éligibilité. Tous les patients étaient atteints de heFH, prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C. L'âge moyen était de 52 ans (fourchette: 20-87 ans), 45% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 1% d'origine africaine et 3% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 45% des patients atteints de heFH présentaient également une maladie cardiovasculaire établie. Le taux initial moyen de LDL-C était de 3.65 mmol/L.
Pour l'ensemble de ces deux essais, le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 6% parmi les patients traités par Praluent et de 4% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 12, la différence thérapeutique entre le groupe recevant Praluent 75 mg 2 fois par semaine et le groupe recevant le placebo quant à la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %) a été de -48% (IC à 95%: -52%, -44%).
À la semaine 12, si une réduction supplémentaire du LDL-C était nécessaire au regard de critères préétablis, la dose de Praluent a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines pendant le reste des essais. À la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %) a été de -54% (IC à 95%: -59%, -50%; valeur de p: <0,0001). La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 196 (42%) des 469 patients traités par Praluent pendant au moins 12 semaines. L'effet réducteur du taux de LDL-C a été maintenu jusqu'à la semaine 52.
Pour connaître les résultats détaillés, voir le Tableau 3.
Tableau 3 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, aux semaines 12 et 24 chez les patients atteints de heFH (Études 3 et 4 groupées)b (population ITT).

L'étude 5 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de Praluent toutes les 2 semaines (72 patients), soit un placebo (35 patients). Les patients étaient atteints de heFH et leur taux initial de LDL-C était supérieur à 4.14 mmol/L malgré la prise d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. L'âge moyen était de 51 ans (fourchette: 18-80 ans), 47% étaient des femmes, 88% étaient d'origine caucasienne, 2% d'origine africaine et 6% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 50% étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie. Le taux initial moyen de LDL-C était de 5.13 mmol/L.
Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 10% parmi les patients traités par Praluent et de 0% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 24, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -43% avec Praluent, et de -7% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -36% (IC à 95%: -49%, -24%; valeur de p: <0,0001).
Résumé des études de Phase 3 avec administration toutes les 4 semaines
Etude CHOICE I
Etude multicentrique en double aveugle contrôlée contre placebo, réalisée sur une période de 48 semaines auprès de 540 patients recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant (308 patients dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, 76 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 75 mg une fois toutes les 2 semaines et 156 dans le groupe recevant le placebo), et 252 patients ne recevant pas de statine (144 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, 37 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 75 mg une fois toutes les 2 semaines et 71 dans le groupe recevant le placebo). Les patients ont reçu soit de l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ou de 75 mg une fois toutes les 2 semaines, soit un placebo, en plus de leur traitement hypolipémiant en cours (statine, hypolipémiant autre qu'une statine ou régime alimentaire seul). Globalement, 71,6% des patients étaient classés parmi les patients à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé et n'avaient pas atteint leur objectif LDL-C. Dans les groupes recevant de l'alirocumab, l'ajustement de la dose à 150 mg toutes les 2 semaines a eu lieu à la semaine 12 chez les patients dont le taux de LDL-C ≥1.81 mmol/L ou ≥2.59 mmol/L, en fonction de leur niveau de risque cardiovasculaire, ou chez les patients qui n'avaient pas obtenu une réduction d'au moins 30% de leur LDL-C par rapport aux valeurs initiales.
Dans la cohorte de patients prenant un traitement de fond par statine, le taux moyen de LDL-C initial était de 2.91 mmol/L. A la semaine 12, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -55,3% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, contre +1,1% avec le placebo. A la semaine 12 (avant l'ajustement de la dose), 77,3% des patients du groupe traité par l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C <1.81 mmol/L, contre 9,3% des patients du groupe placebo. A la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -58,8% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines, contre -0,1% avec le placebo. A la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne quant au pourcentage de variation du LDL-C par rapport aux valeurs initiales a été de -58,7% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines (IC à 97,5%: -65,0%, -52,4%; valeur de p: <0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines chez 56 (19,3%) des 290 patients du groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines. Au sein du sous-groupe de patients dont la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction supplémentaire de 25,4% du LDL-C a été atteinte en semaine 24.
Dans la cohorte de patients ne prenant pas de traitement concomitant par statine, le taux moyen de LDL-C initial était de 3.67 mmol/L. A la semaine 12, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -58,4% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, contre +0,3% avec le placebo. A la semaine 12 (avant l'ajustement de la dose), 65,2% des patients du groupe traité par l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C <1.81 mmol/L, contre 2,8% des patients du groupe placebo. A la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -52,7% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines, contre -0,3% avec le placebo. A la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne par rapport au placebo quant au pourcentage de variation du LDL-C par rapport aux valeurs initiales a été de -52,4% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines (IC à 97,5%: -59,8%, -45,0%; valeur de p: <0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines chez 19 (14,7%) des 129 patients du groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines. Au sein du sous-groupe de patients dont la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire de 7,3% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24.
Etude ODYSSEY OUTCOMES
Essai multicentrique contrôlé contre placebo en double aveugle chez 18 924 adultes à risque cardiovasculaire élevé (9462 recevant l'alirocumab et 9462 le placebo). La durée médiane du suivi était de 33 mois (2.8 ans). Tous les patients étaient randomisés à raison de 1:1 pour recevoir l'alirocumab 75 mg ou le placebo une fois toutes les deux semaines. Au deuxième mois, pour les patients chez qui la dose avait été ajustée à 150 mg une fois toutes les deux semaines et qui présentaient, deux fois consécutives, une valeur LDL-C inférieure à 0,65 mmol/l, une réduction posologique était appliquée, à savoir le passage de 150 mg une fois toutes les deux semaines à 75 mg une fois toutes les deux semaines. Les patients recevant 75 mg une fois toutes les deux semaines et qui présentaient, deux fois consécutives, une valeur LDL-C inférieure à 0,39 mmol/l ont été changés sur placebo en aveugle tout en étant évalué dans le groupe alirocumab. Sur 9451 patients sous alirocumab, environ 2615 (27,7%) étaient passés à 150 mg une fois toutes les deux semaines. Sur ces 2615 patients, 805 (30,8%) sont ensuite passés à 75 mg une fois toutes les deux semaines. Dans l'ensemble, 730 (7,7%) patients sur 9451 ont été changés sur placebo en aveugle tout en étant évalué dans le groupe alirocumab. Le traitement a été interrompu par 14.2% des patients dans le groupe alirocumab et par 15.8% dans le groupe placebo. Au total, 99,5% des patients ont fait l'objet d'un suivi concernant la survie jusqu'à la fin de l'essai.
L'événement SCA initial était un infarctus du myocarde chez 83,2% des patients (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) et un épisode d'angor instable chez 16,8% des patients.
L'alirocumab a significativement réduit le risque pour le critère d'évaluation composite primaire (décès par coronaropathie, infarctus du myocarde non fatal, accident ischémique cérébral fatal et non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation). Des réductions significatives des composants individuels (infarctus du myocarde non fatal, accident ischémique cérébral fatal et non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation) ont été observées sauf pour les décès par coronaropathie (voir Tableau 4).
Tableau 4 - Efficacité de l'alirocumab dans l'essai ODYSSEY OUTCOMES (ensemble de la population)

a Basé sur un modèle de Cox
b Test bilatéral du log rank
c Significativité nominale
Fonction neurocognitive
Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo, a évalué l 'effet de l 'alirocumab sur la fonction neurocognitive après 96 semaines de traitement (~2 ans) chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ou d'hypercholestérolémie non familiale à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé.
La fonction neurocognitive a été évaluée à l'aide de la Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Un total de 2171 patients a été randomisé; 1087 patients ont été traités par alirocumab 75 mg et /ou 150 mg toutes les 2 semaines et 1084 patients ont été traités par placebo. La majorité (>80 %) des patients de chaque groupe a terminé la période de traitement en double aveugle de 96 semaines.
Au cours des 96 semaines de traitement, l'alirocumab n 'a montré aucun effet sur la fonction neurocognitive. Le pourcentage de patients ayant présenté des troubles neurocognitifs était faible dans les groupes de traitement par l'alirocumab (1,3 %) et comparable à celui du placebo (1,7 %). Aucun problème de sécurité lié à la fonction neurocognitive n'a été observé chez les patients traités par alirocumab qui ont présenté soit 2 valeurs consécutives de LDL-C <0,65 mmol/l, soit 2 valeurs consécutives de LDL-C <0,39 mmol/l pendant la période de traitement.
Population pédiatrique
Traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) chez les patients pédiatriques
Une étude en ouvert de 48 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'alirocumab 75 mg une fois toutes les 2 semaines (Q2S) (si le poids corporel (PC) < 50 kg) ou 150 mg Q2S (si le PC ≥50 kg) chez 18 patients pédiatriques (8 à 17 ans) atteints d'HFHo ajouté aux traitements de fond. Les patients ont reçu 75 ou 150 mg d'alirocumab Q2S sans ajustement posologique jusqu'à la 12ème semaine.
Le taux moyen de LDL-C à l'inclusion était de 9,6 mmol/l. La variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre la référence et la semaine 12 était de -4,1 % (IC à 95 %: -23,1 à 14,9 %) dans la population ITT (N = 18) et était associée à une forte variabilité de la réponse en ce qui concerne la diminution du taux de LDL-C. Le taux de répondeurs atteignant une réduction ≥15 % par rapport à la référence, aux semaines 12, 24 et 48 était respectivement de 50 %, 50 % et 39 % (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
Traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) chez les patients pédiatriques
L'efficacité et la sécurité de Praluent ont été évaluées chez 153 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'HFHe dans une étude multicentrique de phase 3. Cette étude consistait en un traitement randomisé en double aveugle de 24 semaines au cours de laquelle les patients recevaient un placebo ou de l'alirocumab. Cela a été suivi d'un traitement en essai ouvert de 80 semaines avec l'alirocumab. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses et recevoir un traitement de fond hypolipémiant. Les patients inclus ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir le schéma posologique alirocumab Q2W ou Q4W et un placebo. Dans le schéma posologique Q4W, 79 patients ont reçu une dose de 150 mg pour un poids corporel (PC) < 50 kg ou de 300 mg pour un PC ≥50 kg. L'augmentation posologique d'alirocumab à 75 mg Q2W pour un poids corporel < 50 kg ou 150 mg Q2W pour un poids corporel ≥50 kg a eu lieu à la semaine 12 chez les patients avec LDL-C ≥2,84 mmol/L.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans cette étude était la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre la valeur de baseline et la semaine 24. Les données sont détaillées dans le tableau 5. Les valeurs absolues moyennes de LDL-C à la semaine 24 étaient de 2,847 (0,200) mmol/L dans le groupe Praluent et de 4,177 (0,180) mmol/L dans le groupe placebo de la cohorte Q4W. Des réductions du LDL-C ont été observées lors de la première évaluation post-baseline à la semaine 8 et maintenues tout au long des 24 semaines de la période de traitement en double aveugle.
Tableau 5: Effets du traitement de Praluent par rapport au placebo chez les populations pédiatriques atteintes d'HFHe – variation moyenne en pourcentage entre la baseline et la semaine 24 (%, IC à 95 %)

LDL- = cholestérol à lipoprotéines de basse densité; HDL-C = cholestérol à lipoprotéines de haute densité; ApoB = apolipoprotéine B; CT = cholesterol total. Toutes les valeurs de p sont ajustées < 0,0001.
Un total de 74 patients de la cohorte Q4W ont participé à une étude ouverte à un seul bras de 80 semaines. La dose initiale était la dose de Praluent sélectionnée pour la période en double aveugle, en fonction du poids corporel et du schéma posologique. La dose pouvait être augmentée et diminuée par les investigateurs en fonction de leur évaluation médicale. La variation moyenne (VM) en pourcentage du LDL-C par rapport à la valeur de baseline (au moment de la randomisation durant la période en double aveugle) était de -23,4 % (4,7) à la semaine 104. La variation moyenne (VM) en pourcentage à partir des valeurs de la baseline à la semaine 104 pour les autres critères d'évaluation lipidiques était: -21,5 % (26,2) non HDL-C, -17,8 % (21,7) ApoB, -17,4 % (19,9) CT.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration sous-cutanée de 50 mg à 300 mg d'alirocumab, la durée médiane pour atteindre la concentration sérique maximale (tmax) était de 3 à 7 jours. Les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab suite à l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 75 mg dans l'abdomen, la partie supérieure du bras ou la cuisse étaient similaires. La biodisponibilité absolue de l'alirocumab suite à l'administration sous-cutanée était d'environ 85%, tel que déterminé par l'analyse pharmacocinétique de la population.
Après l'administration de 75 mg et 150 mg, l'état d'équilibre a été atteint après 2 à 3 doses, avec un rapport d'accumulation d'environ 2 fois.
L'exposition mensuelle au traitement à 300 mg toutes les 4 semaines était similaire à celle de 150 mg toutes les 2 semaines. Les fluctuations entre la Cmax et la concentration résiduelle étaient plus élevées pour le schéma posologique de quatre semaines. L'état d'équilibre a été atteint après 2 à 3 doses, avec un rapport d'accumulation maximum de 2 fois.
Distribution
Suite à une administration intraveineuse, le volume de distribution était d'environ 0,04 à 0,05 L/kg, ce qui indique que l'alirocumab est distribué principalement dans le système circulatoire.
Métabolisme
Aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été menée car l'alirocumab est une protéine. L'alirocumab est censé se dégrader en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
Deux phases d'élimination ont été observées pour l'alirocumab. À de faibles concentrations, l'élimination a principalement lieu par l'intermédiaire d'une liaison saturable à la cible (PCSK9), tandis qu'à des concentrations plus élevées, l'alirocumab est essentiellement éliminé via une voie protéolytique non saturable.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab à l'état d'équilibre était de 17 à 20 jours chez des patients recevant l'alirocumab en monothérapie, à des doses sous-cutanées de 75 mg toutes les deux semaines ou de 150 mg toutes les deux semaines. Lors d'une co-administration avec une statine, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab était de 12 jours.
Linéarité/non-linéarité
Une augmentation des concentrations totales d'alirocumab légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose, comprise entre 2,1 et 2,7 fois, a été observée en passant de 75 mg à 150 mg toutes les 2 semaines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel exerce une légère influence sur l'exposition à l'alirocumab, probablement sans conséquence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab (ASC0-14j) à l'état d'équilibre pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a diminué de 29% et 36% chez les patients pesant plus de 100 kg, par comparaison avec les patients pesant entre 50 kg et 100 kg.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
L'effet pharmacodynamique de l'alirocumab, c'est-à-dire de réduction du taux de LDL-C, est indirect et médié par la liaison à la PCSK9. Une réduction concentration-dépendante des taux de PCSK9 libre et de LDL-C est observée jusqu'à ce que la saturation de la cible soit atteinte. À saturation de la liaison à la PCSK9, des augmentations supplémentaires des concentrations d'alirocumab n'entraînent pas de réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Cependant, une durée prolongée de l'effet réducteur du taux de LDL-C est observée.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude de phase 1, après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 75 mg, l'exposition à l'alirocumab des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été légèrement reduit comparée à celle des sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Troubles de la fonction rénale
Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par la voie rénale, la fonction rénale ne devrait pas influencer les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'exerçait probablement pas d'influence pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave.
Patients âgés
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge a été associé à une légère différence de l'exposition à l'alirocumab au stade d'équilibre, probablement sans influence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab à l'état d'équilibre (ASC0-14j) pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a augmenté de 10% à 36% chez les patients âgés de plus de 75 ans par comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Praluent a été évaluée chez 140 patients pédiatriques âgés de 8 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). La Cmin moyenne à l'état d'équilibre a été atteinte au plus tard à la semaine 8 (premier prélèvement pharmacocinétique lors d'administrations répétées) avec le schéma posologique recommandé (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour 18 patients pédiatriques (8 à 17 ans) atteints d'HFHo. Les concentrations Cmin moyennes d'alirocumab à l'état d'équilibre ont été atteintes à la semaine 12 ou avant, dans les deux groupes d'alirocumab, 75 mg Q2S et 150 mg Q2S. Aucune étude sur l'alirocumab n'a été menée chez les patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Polymorphismes génétiques
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'ethnicité n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Suite à l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 100 mg à 300 mg d'alirocumab, aucune différence significative n'a été observée en termes d'exposition entre les sujets sains japonais et blancs.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab.

Données précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécifique pour les humains, sur la base d'évaluations de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité des doses répétées et de la toxicité pour la reproduction et le développement.
Mutagénicité/Génotoxicité
Aucune étude relative à la génotoxicité et à la mutagénicité n'a été réalisée.
Carcinogénicité
Aucune étude relative à la carcinogénicité n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Des études relatives à la toxicologie reproductive, réalisées chez le rat et le singe, ont indiqué que l'alirocumab, comme les autres anticorps IgG, traverse la barrière placentaire.
Aucun effet indésirable n'a été observé sur les marqueurs de substitution de la fertilité (p.ex. cyclicité œstrale, volume testiculaire, volume d'éjaculation, motilité du sperme ou nombre total de spermatozoïdes par éjaculation) chez le singe, et aucun résultat anormal lié à l'alirocumab n'a été observé au niveau des tissus reproducteurs sur les plans anatomique, pathologique ou histopathologique dans les études de toxicologie réalisées chez le rat ou le singe.
Les descendants de singes ayant reçu des doses élevées d'alirocumab une fois par semaine tout au long de la gestation ont présenté une réponse immunitaire secondaire plus faible après provocation antigénique que les animaux témoins. Aucun autre signe de trouble immunitaire n'a été observé chez les descendants.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Praluent peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25 °C et à l'abri de la lumière jusqu'à 30 jours maximum. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé dans les 30 jours ou éliminé.
Conserver le stylo dans son carton pour le protéger de la lumière.
Ne pas exposer à une chaleur extrême.

Numéro d’autorisation

65882 (Swissmedic).

Présentation

Praluent
Solution de 75 mg à injecter en stylo pré-rempli: boîtes de 1, 2 ou 6* stylos (B)
Solution de 150 mg à injecter en stylo pré-rempli: boîtes de 2 ou 6* stylos (B)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
* Actuellement indisponible

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Février 2024.