Propriétés/Effets

Code ATC
C10AX14
Mécanisme d'action
L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui se lie à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) avec une affinité et une spécificité élevées. La PCSK9 se lie aux récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR) à la surface des hépatocytes pour favoriser la dégradation des LDLR dans le foie. Le LDLR est le récepteur primaire qui nettoie le LDL en circulation. Par conséquent, la diminution des taux de récepteurs LDLR par la PCSK9 entraîne des taux plus élevés de LDL-C dans le sang. En inhibant la liaison de la PCSK9 au récepteur LDLR, l'alirocumab augmente le nombre de récepteurs LDLR disponibles pour nettoyer le LDL, ce qui réduit les taux de LDL-C.
Pharmacodynamique
L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe l'activité de la PCSK9, à la fois dans les essais in vitro et dans les systèmes de modèle in vivo. De nombreuses études réalisées chez l'animal et chez l'humain ont démontré le rôle central que jouent les taux élevés de LDL-C dans le déclenchement et la progression de l'athérosclérose.
Efficacité clinique
La majorité des patients du programme de phase 3 prenaient un traitement de fond hypolipémiant, composé d'une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans hypolipémiants supplémentaires, et présentaient un risque cardiovasculaire (CV) élevé ou très élevé.
Efficacité clinique chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD)
Résumé des études de Phase 3 avec administration de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines
L'efficacité de Praluent a été étudiée dans cinq essais contre placebo réalisés en double insu auprès de 3499 patients; 54% ne présentaient pas d'hypercholestérolémie familiale mais souffraient d'une pathologie cardiovasculaire athérosclérotique diagnostiquée. Tous les patients recevaient une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. La durée des essais a été au minimum de 52 semaines, le critère d'efficacité principal étant évalué à la semaine 24 (variation moyenne du LDL-C par rapport aux valeurs initiales, exprimée en pourcentage).
Trois études ont utilisé une dose initiale de 75 mg toutes les 2 semaines, puis, sur des critères préétablis, ont augmenté la dose à 150 mg toutes les 2 semaines à la semaine 12 pour les patients qui n'ont pas atteint, à la semaine 8, leur objectif de LDL-C préalablement défini. La majorité des patients (57% à 83%) traités pendant 12 semaines n'a pas nécessité d'augmentation de la dose. Deux études ont utilisé exclusivement une dose de 150 mg toutes les 2 semaines.
L'étude 1 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de Praluent toutes les 2 semaines (1553 patients), soit un placebo (788 patients). Tous les patients prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C. L'âge moyen était de 61 ans (fourchette: 18-89 ans), 38% étaient des femmes, 93% étaient d'origine caucasienne, 3% d'origine africaine et 5% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 69% des patients ne présentaient pas d'hypercholestérolémie familiale mais étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie, et 18% présentaient une heFH. Le taux initial moyen de LDL-C était de 3.16 mmol/L.
Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 8% parmi les patients traités par Praluent et de 8% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 24, la différence thérapeutique entre le groupe Praluent et le groupe placebo, en ce qui concerne la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %), a été de -58% (IC à 95%: -61%, -56%; valeur de p: <0,0001).
Pour connaître les résultats détaillés, voir le Tableau 2.
Tableau 2 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, à la semaine 24 de l'Étude 1b (population ITT)

L'étude 2 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit Praluent (209 patients), soit un placebo (107 patients). Les patients prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C.
L'âge moyen était de 63 ans (fourchette: 39-87 ans), 34% étaient des femmes, 82% étaient d'origine caucasienne, 16% d'origine africaine et 11% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 84% étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie. La valeur initiale moyenne de LDL-C était de 2.64 mmol/L.
Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 11% parmi les patients traités par Praluent et de 12% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 12, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -45% avec Praluent, contre 1% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent 75 mg toutes les 2 semaines et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -46% (IC à 95%: -53%, -39%).
À la semaine 12, si une réduction supplémentaire du LDL-C était nécessaire au regard de critères préétablis, la dose de Praluent a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines pendant le reste de l'essai. À la semaine 24, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -44% avec Praluent, et de -2% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -43% (IC à 95%: -50%, -35%; valeur de p: <0,0001). La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 32 (17%) des 191 patients traités par Praluent pendant au moins 12 semaines.
Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère
Les études 3 et 4 étaient des essais multicentriques, réalisés en double insu, contre placebo, dans lequel l'ensemble des patients a été randomisé pour recevoir soit Praluent (490 patients) soit un placebo (245 patients). Les essais étaient similaires dans leur plan expérimental et leurs critères d'éligibilité. Tous les patients étaient atteints de heFH, prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C. L'âge moyen était de 52 ans (fourchette: 20-87 ans), 45% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 1% d'origine africaine et 3% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 45% des patients atteints de heFH présentaient également une maladie cardiovasculaire établie. Le taux initial moyen de LDL-C était de 3.65 mmol/L.
Pour l'ensemble de ces deux essais, le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 6% parmi les patients traités par Praluent et de 4% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 12, la différence thérapeutique entre le groupe recevant Praluent 75 mg 2 fois par semaine et le groupe recevant le placebo quant à la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %) a été de -48% (IC à 95%: -52%, -44%).
À la semaine 12, si une réduction supplémentaire du LDL-C était nécessaire au regard de critères préétablis, la dose de Praluent a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines pendant le reste des essais. À la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %) a été de -54% (IC à 95%: -59%, -50%; valeur de p: <0,0001). La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 196 (42%) des 469 patients traités par Praluent pendant au moins 12 semaines. L'effet réducteur du taux de LDL-C a été maintenu jusqu'à la semaine 52.
Pour connaître les résultats détaillés, voir le Tableau 3.
Tableau 3 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, aux semaines 12 et 24 chez les patients atteints de heFH (Études 3 et 4 groupées)b (population ITT).

L'étude 5 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de Praluent toutes les 2 semaines (72 patients), soit un placebo (35 patients). Les patients étaient atteints de heFH et leur taux initial de LDL-C était supérieur à 4.14 mmol/L malgré la prise d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. L'âge moyen était de 51 ans (fourchette: 18-80 ans), 47% étaient des femmes, 88% étaient d'origine caucasienne, 2% d'origine africaine et 6% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 50% étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie. Le taux initial moyen de LDL-C était de 5.13 mmol/L.
Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 10% parmi les patients traités par Praluent et de 0% parmi ceux recevant le placebo.
À la semaine 24, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -43% avec Praluent, et de -7% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -36% (IC à 95%: -49%, -24%; valeur de p: <0,0001).
Résumé des études de Phase 3 avec administration toutes les 4 semaines
Etude CHOICE I
Etude multicentrique en double aveugle contrôlée contre placebo, réalisée sur une période de 48 semaines auprès de 540 patients recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant (308 patients dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, 76 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 75 mg une fois toutes les 2 semaines et 156 dans le groupe recevant le placebo), et 252 patients ne recevant pas de statine (144 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, 37 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 75 mg une fois toutes les 2 semaines et 71 dans le groupe recevant le placebo). Les patients ont reçu soit de l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ou de 75 mg une fois toutes les 2 semaines, soit un placebo, en plus de leur traitement hypolipémiant en cours (statine, hypolipémiant autre qu'une statine ou régime alimentaire seul). Globalement, 71,6% des patients étaient classés parmi les patients à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé et n'avaient pas atteint leur objectif LDL-C. Dans les groupes recevant de l'alirocumab, l'ajustement de la dose à 150 mg toutes les 2 semaines a eu lieu à la semaine 12 chez les patients dont le taux de LDL-C ≥1.81 mmol/L ou ≥2.59 mmol/L, en fonction de leur niveau de risque cardiovasculaire, ou chez les patients qui n'avaient pas obtenu une réduction d'au moins 30% de leur LDL-C par rapport aux valeurs initiales.
Dans la cohorte de patients prenant un traitement de fond par statine, le taux moyen de LDL-C initial était de 2.91 mmol/L. A la semaine 12, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -55,3% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, contre +1,1% avec le placebo. A la semaine 12 (avant l'ajustement de la dose), 77,3% des patients du groupe traité par l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C <1.81 mmol/L, contre 9,3% des patients du groupe placebo. A la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -58,8% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines, contre -0,1% avec le placebo. A la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne quant au pourcentage de variation du LDL-C par rapport aux valeurs initiales a été de -58,7% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines (IC à 97,5%: -65,0%, -52,4%; valeur de p: <0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines chez 56 (19,3%) des 290 patients du groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines. Au sein du sous-groupe de patients dont la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction supplémentaire de 25,4% du LDL-C a été atteinte en semaine 24.
Dans la cohorte de patients ne prenant pas de traitement concomitant par statine, le taux moyen de LDL-C initial était de 3.67 mmol/L. A la semaine 12, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -58,4% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, contre +0,3% avec le placebo. A la semaine 12 (avant l'ajustement de la dose), 65,2% des patients du groupe traité par l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C <1.81 mmol/L, contre 2,8% des patients du groupe placebo. A la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -52,7% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines, contre -0,3% avec le placebo. A la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne par rapport au placebo quant au pourcentage de variation du LDL-C par rapport aux valeurs initiales a été de -52,4% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines (IC à 97,5%: -59,8%, -45,0%; valeur de p: <0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines chez 19 (14,7%) des 129 patients du groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines. Au sein du sous-groupe de patients dont la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire de 7,3% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24.
Etude ODYSSEY OUTCOMES
Essai multicentrique contrôlé contre placebo en double aveugle chez 18 924 adultes à risque cardiovasculaire élevé (9462 recevant l'alirocumab et 9462 le placebo). La durée médiane du suivi était de 33 mois (2.8 ans). Tous les patients étaient randomisés à raison de 1:1 pour recevoir l'alirocumab 75 mg ou le placebo une fois toutes les deux semaines. Au deuxième mois, pour les patients chez qui la dose avait été ajustée à 150 mg une fois toutes les deux semaines et qui présentaient, deux fois consécutives, une valeur LDL-C inférieure à 0,65 mmol/l, une réduction posologique était appliquée, à savoir le passage de 150 mg une fois toutes les deux semaines à 75 mg une fois toutes les deux semaines. Les patients recevant 75 mg une fois toutes les deux semaines et qui présentaient, deux fois consécutives, une valeur LDL-C inférieure à 0,39 mmol/l ont été changés sur placebo en aveugle tout en étant évalué dans le groupe alirocumab. Sur 9451 patients sous alirocumab, environ 2615 (27,7%) étaient passés à 150 mg une fois toutes les deux semaines. Sur ces 2615 patients, 805 (30,8%) sont ensuite passés à 75 mg une fois toutes les deux semaines. Dans l'ensemble, 730 (7,7%) patients sur 9451 ont été changés sur placebo en aveugle tout en étant évalué dans le groupe alirocumab. Le traitement a été interrompu par 14.2% des patients dans le groupe alirocumab et par 15.8% dans le groupe placebo. Au total, 99,5% des patients ont fait l'objet d'un suivi concernant la survie jusqu'à la fin de l'essai.
L'événement SCA initial était un infarctus du myocarde chez 83,2% des patients (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) et un épisode d'angor instable chez 16,8% des patients.
L'alirocumab a significativement réduit le risque pour le critère d'évaluation composite primaire (décès par coronaropathie, infarctus du myocarde non fatal, accident ischémique cérébral fatal et non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation). Des réductions significatives des composants individuels (infarctus du myocarde non fatal, accident ischémique cérébral fatal et non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation) ont été observées sauf pour les décès par coronaropathie (voir Tableau 4).
Tableau 4 - Efficacité de l'alirocumab dans l'essai ODYSSEY OUTCOMES (ensemble de la population)

a Basé sur un modèle de Cox
b Test bilatéral du log rank
c Significativité nominale
Fonction neurocognitive
Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo, a évalué l 'effet de l 'alirocumab sur la fonction neurocognitive après 96 semaines de traitement (~2 ans) chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ou d'hypercholestérolémie non familiale à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé.
La fonction neurocognitive a été évaluée à l'aide de la Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Un total de 2171 patients a été randomisé; 1087 patients ont été traités par alirocumab 75 mg et /ou 150 mg toutes les 2 semaines et 1084 patients ont été traités par placebo. La majorité (>80 %) des patients de chaque groupe a terminé la période de traitement en double aveugle de 96 semaines.
Au cours des 96 semaines de traitement, l'alirocumab n 'a montré aucun effet sur la fonction neurocognitive. Le pourcentage de patients ayant présenté des troubles neurocognitifs était faible dans les groupes de traitement par l'alirocumab (1,3 %) et comparable à celui du placebo (1,7 %). Aucun problème de sécurité lié à la fonction neurocognitive n'a été observé chez les patients traités par alirocumab qui ont présenté soit 2 valeurs consécutives de LDL-C <0,65 mmol/l, soit 2 valeurs consécutives de LDL-C <0,39 mmol/l pendant la période de traitement.
Population pédiatrique
Traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) chez les patients pédiatriques
Une étude en ouvert de 48 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'alirocumab 75 mg une fois toutes les 2 semaines (Q2S) (si le poids corporel (PC) < 50 kg) ou 150 mg Q2S (si le PC ≥50 kg) chez 18 patients pédiatriques (8 à 17 ans) atteints d'HFHo ajouté aux traitements de fond. Les patients ont reçu 75 ou 150 mg d'alirocumab Q2S sans ajustement posologique jusqu'à la 12ème semaine.
Le taux moyen de LDL-C à l'inclusion était de 9,6 mmol/l. La variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre la référence et la semaine 12 était de -4,1 % (IC à 95 %: -23,1 à 14,9 %) dans la population ITT (N = 18) et était associée à une forte variabilité de la réponse en ce qui concerne la diminution du taux de LDL-C. Le taux de répondeurs atteignant une réduction ≥15 % par rapport à la référence, aux semaines 12, 24 et 48 était respectivement de 50 %, 50 % et 39 % (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
Traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) chez les patients pédiatriques
L'efficacité et la sécurité de Praluent ont été évaluées chez 153 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'HFHe dans une étude multicentrique de phase 3. Cette étude consistait en un traitement randomisé en double aveugle de 24 semaines au cours de laquelle les patients recevaient un placebo ou de l'alirocumab. Cela a été suivi d'un traitement en essai ouvert de 80 semaines avec l'alirocumab. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses et recevoir un traitement de fond hypolipémiant. Les patients inclus ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir le schéma posologique alirocumab Q2W ou Q4W et un placebo. Dans le schéma posologique Q4W, 79 patients ont reçu une dose de 150 mg pour un poids corporel (PC) < 50 kg ou de 300 mg pour un PC ≥50 kg. L'augmentation posologique d'alirocumab à 75 mg Q2W pour un poids corporel < 50 kg ou 150 mg Q2W pour un poids corporel ≥50 kg a eu lieu à la semaine 12 chez les patients avec LDL-C ≥2,84 mmol/L.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans cette étude était la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre la valeur de baseline et la semaine 24. Les données sont détaillées dans le tableau 5. Les valeurs absolues moyennes de LDL-C à la semaine 24 étaient de 2,847 (0,200) mmol/L dans le groupe Praluent et de 4,177 (0,180) mmol/L dans le groupe placebo de la cohorte Q4W. Des réductions du LDL-C ont été observées lors de la première évaluation post-baseline à la semaine 8 et maintenues tout au long des 24 semaines de la période de traitement en double aveugle.
Tableau 5: Effets du traitement de Praluent par rapport au placebo chez les populations pédiatriques atteintes d'HFHe – variation moyenne en pourcentage entre la baseline et la semaine 24 (%, IC à 95 %)

LDL- = cholestérol à lipoprotéines de basse densité; HDL-C = cholestérol à lipoprotéines de haute densité; ApoB = apolipoprotéine B; CT = cholesterol total. Toutes les valeurs de p sont ajustées < 0,0001.
Un total de 74 patients de la cohorte Q4W ont participé à une étude ouverte à un seul bras de 80 semaines. La dose initiale était la dose de Praluent sélectionnée pour la période en double aveugle, en fonction du poids corporel et du schéma posologique. La dose pouvait être augmentée et diminuée par les investigateurs en fonction de leur évaluation médicale. La variation moyenne (VM) en pourcentage du LDL-C par rapport à la valeur de baseline (au moment de la randomisation durant la période en double aveugle) était de -23,4 % (4,7) à la semaine 104. La variation moyenne (VM) en pourcentage à partir des valeurs de la baseline à la semaine 104 pour les autres critères d'évaluation lipidiques était: -21,5 % (26,2) non HDL-C, -17,8 % (21,7) ApoB, -17,4 % (19,9) CT.